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influenza; vaccine; neutralization; human; antibodies; protein engineering; antiviral; neutralizing; conserved epitopes; vaccine development

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Lay summary
Durch eine Grippeinfektion oder -impfung bildet der Köper Antikörper, die ihn vor einer erneuten Infektion mit dem gleichen Grippevirus schützen können. Grippeviren haben jedoch die unangenehme Fähigkeit, dass sie ihre Oberflächeneiweisse Hämagglutinin und Neuraminidase so verändern können, dass schon vorbestehende Antikörper ihre schützende Funktion verlieren und dass die so veränderten Viren einen immunen Wirt erneut infizieren können. Das Virus bedient sich dazu zweier Mechanismen: durch den Antigendrift werden nur die Stellen der Oberflächenproteine, welche durch die Antikörper erkannt werden, punktuell verändert, während durch den Mechanismus des Antigenshift die Oberflächenproteine entweder einzeln oder alle zusammen durch Oberflächenproteinen von Schweine- oder Vogelgrippeviren ausgetauscht werden. Die nichtmenschliche Herkunft dieser Oberflächenproteine bringt mit sich, dass es in der Bevölkerung in der Regel keine vorbestehende partielle Immunität gegen solche Viren gibt, mit dem Resultat, dass so veränderte Viren Grippe-Pandemien auslösen können. Das während der letzten 10 Jahre in Südostasien wiederholte Überspringen von H5N1-Vogelgrippeviren auf Menschen ist ein Hinweis darauf, dass wir uns zur Zeit möglicherweise am Rand einer neuen Pandemie befinden, sobald diese Viren die Fähigkeit zur effizienten Mensch-zu-Mensch-Übertragung erworben haben. Aber auch die Ereignisse dieses Jahres zeigen, dass ein nicht-menschliches Schweinegrippevirus rasant in der menschlichen Population Fuss fassen kann und innerhalb weniger Wochen zur Pandemie werden kann.In einer präliminären klinischen Studie wurde gefunden, dass in zufällig ausgewählten Individuen z.T. beträchtliche Antikörpertiter gegen das aviäre H5 Hämagglutinin vorkommen, ohne dass diese Individuen in der Vergangenheit wissentlich mit H5-Viren in Kontakt gekommen sind. Wir nehmen daher an, dass es sich bei den gefundenen Reaktitiviäten um kreuzreaktive Antikörper handelt. Solche Kreuzreaktive Antikörper könnten eine Schlüsselfunktion in der natürlichen und Vakzin-induzierten Abwehr von neuen Influenzastämmen einnehmen. Ihre Erforschung und potentielle Nutzung im Rahmen von aktiven und passiven Impfungen gegen neue Influenzavarianten ist daher von grosser Wichtigkeit.Mit der vorliegenden Studie wollen wir kreuzreaktive Antikörper isolieren und deren Epitope bis auf die molekulare Stufe charakterisieren. Das molekulare Wissen um Beschaffenheit dieser konservierten Epitope wird dann zur Entwicklung von neuen Immunogenen angewandt, welche breit wirksame Antikörperantworten initiieren können und welche zumindest einen teilweisen Schutz gegen neu auftretende Influenzavarianten vermitteln können.

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Last update: 21.02.2013

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Current influenza vaccines are unsatisfactory because they are only protective against viral variants closely related to the immunizing strain and require annual immunizations to account for the antigenic drift of the circulating viruses. Development of strain- and subtype-independent vaccines to influenza virus requires detailed knowledge of conserved antibody epitopes that are shared between the different strains and subtypes of influenza. With this project, I propose three lines of research leading to the development of novel vaccines targeting these conserved epitopes in influenza A hemagglutinin (HA). First, monoclonal cross-subtype neutralizing antibodies will be isolated from healthy donors with broad neutralizing activity in their serum. The epitopes of these monoclonal antibodies will then be characterized on a molecular level. Second, it is planned to solve the crystal structure of different HA subtypes bound to the only known cross-subtype neutralizing mAb C179. Moreover, it is planned to determine the exact molecular mechanism by which mAb C179 exhibits its antiviral activity. Third, the knowledge gained from these projects will be used to formulate the epitopes of HA that can confer cross-subtype neutralization and to engineer and test immunogens that elicit protective antibodies directed against these domains. Vaccine candidates arising from this project should not only be able to reduce the number of immunizations required to protect against currently circulating strains of influenza A but they may also provide partial or total protections against emerging avian Influenza strains with pandemic potential.