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The epithelial mesenchymal transition in the evolution and progression of cholangiocarcinoma: role of alpha V beta 6 integrin as an antitumor target

English title The epithelial mesenchymal transition in the evolution and progression of cholangiocarcinoma: role of alpha V beta 6 integrin as an antitumor target
Applicant Stickel Felix
Number 122114
Funding scheme Project funding
Research institution Institut für Klinische Pharmakologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Physiology : other topics
Start/End 01.11.2008 - 31.03.2011
Approved amount 166'667.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Physiology : other topics
Experimental Cancer Research

Keywords (9)

primary liver tumor; cholangiocarcinoma; epithelial mesenchymal transition; integrin; adhesion; targeted therapy; alpha V beta 6 integrin; carcinogenesis; primary liver cancer

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Das Cholangiokarzinom (CC) entsteht durch Entartung von Zellen, die den Gallengang auskleiden, dem sogenannten Gallengangsepithel. CCs können in allen Abschnitten der Gallengänge entstehen und kommen ausserhalb und innerhalb der Leber vor. Feingeweblich sind CC drüsige Krebsarten, sogenannte Adenokarzinome. Die Häufigkeit von CCs nimmt weltweit aus noch unbekannten Gründen zu. Heilung ist nur durch eine radikale chirurgische Entfernung oder in Einzelfällen durch Lebertransplantation möglich, während chemo- und/oder strahlentherapeutische Therapieversuch wenig oder unwirksam sind. Daher werden neue Therapien dringend benötigt.Integrine sind Zelloberflächenmoleküle die Zellwechselwirkungen regulieren, die bei Tumorausbreitung und Metastasierung eine wichtige Rolle spielen. Vor kurzem haben wir in eigenen Untersuchungen festgestellt, dass ein spezielles Integrin - das alpha V beta 6-Integrin (avb6) - bei chronischen Lebererkrankungen deutlich vermehrt gebildet wird und dies besonders bei chronischen Gallengangserkrankungen zu beobachten ist. Weitere Untersuchungen durch uns in Rattenexperimenten zeigten, dass die medikamentöse Hemmung der avb6-Funktion die Entstehung einer Leberzirrhose bei chronischer Gallengangsschädigung hemmt. Die Rolle von avb6 Integrin beim CC wurde hingegen bisher weder im Tierversuch noch beim Menschen untersucht. Solche Untersuchungen könnten allerdings Erkenntnisse darüber zu Tage fördern, ob avb6 Integrin sich als Tumormarker eignet, oder gar funktionell relevanter Bestandteil bei der Entstehung des CC ist.Die Ziele des Forschungsprojekt sind: (1) Untersuchung der Bildung und Funktion von avb6 Integrin nach Stimulation der CC-Entstehung in einem Tierversuch und in Zellkulturen; (2) Untersuchung der Wirksamkeit einer avb6 Integrin-Hemmung auf die Tumorentstehung im Tierversuch; (3) Klärung der molekularen Abläufe die im Zusammenhang mit einer vermehrten avb6-Bildung wichtig sind. Die Stimulation der CC-Entstehung erfolgt in einem Rattentierversuch durch Gabe einer CC-auslösenden Chemikalie (Thioazetamid). Die Auswirkungen einer Hemmung der avb6-Funktion durch ein spezifisches Medikament sowie durch hemmende Interferenz-RNA im Tierversuch bzw. in Zellkultur soll Aufschluss darüber geben, ob dieser chemotherapeutische Ansatz die Tumorentstehung bzw. -ausbreitung und dabei wichtige molekulare Abläufe günstig beeinflusst. Letztere werden durch Protein- und Genexpressionsuntersuchungen bzw. durch feingewebliche Spezialverfahren (Gewebe-Mikroarry) untersucht.Unsere Untersuchungen bergen das Potenzial, einen neuen therapeutischen Ansatz für eine zielgerichtete Therapie des CC zu identifizieren.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

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