Project

Discipline

innate immunity; genetic disease; respiratory virus; pathophysiology; Airway disease; Paediatrics; Cystic Fibrosis; Respiratory Virus; Rhinovirus; Inflammation

Lead
Lay summary
Cystic fibrosis (CF) is an inherited chronic disease that affects the lungs and digestive system of about 1’500 children and adults in Switzerland (70’000 worldwide). It is characterized by chronic inflammation and bacterial infection of the lung, which results in irreversible deterioration of lung function and premature death. It has been shown that besides bacteria, respiratory viruses have an important impact on CF lung disease. They lead to severe and prolonged symptoms, and to lung function deterioration in CF patients. However, mechanisms underlying virus-associated pulmonary morbidity are poorly understood, and there are currently only few therapeutic options to prevent and/or treat virus-associated exacerbations in CF patients. In this research work, we were able to show for the first time that anti-viral defence mechanisms in CF are impaired in vitro and vivo, characterized by a deficient innate immune response and dysbalanced inflammatory response. Using rhinoviruses and respiratory syncytial virus as model pathogens, we described a novel mechanism explaining the increased susceptibility of CF patients towards virus infections, namely impaired production of interferons type I and III by the CF airway epithelium upon virus infection. Our findings providing a rationale for implementing therapies aimed at controlling viruses and their replication, such as interferons, rather than primarily targeting inflammation. Further work aims at investigating the clinical role of respiratory viruses in early life in CF. We set-up a prospective CF birth cohort in the frame of the Newborn Screening for CF that started in January 2011. We demonstrated that lung function parameters, such as the Lung Clearance Index, are sensitive enough to indicate early involvement of peripheral lung disease in CF infants and thus have now all tools in hand to study the clinical impact respiratory virus infections in infancy and early childhood. These data from our translational research contribute to a better understanding of CF lung disease and may have important clinical implications and alter clinical practice in the care of CF patients. They may result in interventions to prevent or delay the progression of pulmonary disease, such as the use of interferons to treat early viral infections. The understanding of defective or harmful inflammatory pathways induced by viral infection may further allow identification of new therapeutic targets for CF and other chronic inflammatory lung diseases.

Direct link to Lay Summary

Last update: 21.02.2013

Communication	Title	Media	Place	Year

Title	Year

Number	Title	Start	Funding scheme

Die zystische Fibrose (CF), auch Mukoviszidose genannt, ist das häufigste Erbleiden mit Beteiligung der Atemwege in der weissen Bevölkerung. Sie betrifft in der Schweiz ca. 1’500 Kinder und Erwachsene (weltweit 70'000). Die Krankheit, die durch chronische Entzündung und bakterielle Infektionen der Lunge charakterisiert ist, führt meist durch pulmonale Komplikationen zum Tod im jungen Erwachsenenalter. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass neben Bakterien auch virale Infekte sogenannte pulmonale Exazerbationen (akute Verschlechterung der respiratorischen Symptomatik) auslösen können und zur chronischen Verschlechterung der Lungenfunktion beitragen. Die Rolle der einzelnen respiratorischen Viren ist jedoch nur ungenügend bekannt, dies vor allem weil bisher adäquate diagnostische Mitteln nicht zur Verfügung standen und nur eine limitierte Anzahl von Viren untersucht wurden.Rhinoviren sind die häufigsten Erreger von Atemwegserkrankungen bei Kindern und Erwachsenen. Sie sind nicht nur harmlose Erzeuger von leichten Erkältungen, sondern können schwere Lungenerkrankungen hervorrufen, vor allem bei immungeschwächten Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Lungenkrankheiten. U.a. konnte gezeigt werde, dass Rhinoviren für die Mehrheit der pulmonalen Exazerbationen bei Asthmatikern verantwortlich sind. Sie führen bei diesen Patienten zu schwereren und länger andauernden Atemwegssymptomen als bei Gesunden. Die Rolle von Rhinoviren bei Patienten mit CF ist bisher unbekannt.In der vorgelegten Studie möchten wir untersuchen, ob Rhinoviren mit pulmonalen Exazerbationen bei CF assoziiert sind. Wir werden Rhinoviren in Atemwegssekreten von CF Patienten mittels modernen molekularbiologischen Verfahren während pulmonalen Exazerbationen und während Phasen von klinischer Stabilität nachweisen. Wir werden in vitro zwei pathophysiologische Mechanismen, die für Rhinovirus-assoziierte pulmonale Exazerbationen verantwortlich sein könnten, erforschen. Zum einen soll untersucht werden, ob die Produktion der antiviralen Substanzen Interferon Typ I (alpha/beta) und III (lambda) durch das Atemwegsepithel nach Rhinovirus Infektion bei CF Patienten mangelhaft ist, wie dies bei Asthmatikern nachgewiesen wurde. Zum anderen möchten wir überprüfen, ob die Entzündungsreaktion des Atemwegsepithels nach Rhinovirus Infektion bei CF Patienten abnormal ist, was die chronische Entzündung der Atemwege bei diesen Patienten begünstigen könnte. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sind wichtig. Erst wenn wir die Rolle der einzelnen respiratorischen Viren in der CF verstehen, werden wir gezielte Präventions- und Behandlungsstrategien Anwenden können. Bestimmte virale Infekte könnten zum Beispiel durch aktive oder passive Impfung verhindert, oder mit neuen anti-viralen Substanzen bekämpft werden. Des Weiteren wird uns das Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge bei viralen Infektionen erlauben, neue therapeutische Ansätze für CF Patienten und für Patienten mit anderen chronischen Lungenerkrankungen zu finden.