Project

Discipline

Immunité innée; Inflammation; Interleukine; hypersensibilité de contact; dermatite atopique; mélanome; T helper (Th1; 2; 17; reg); Innate Immunity; Adaptive immunity; Eczema; contact hypersensitivity; atopic dermatitis

Lead
Lay summary
Lorsqu'un agent infectieux pénètre dans notre peau, il déclenche souvent l'un des nombreux systèmes d'alarmes que nous possédons. Notre projet s'attache à mieux comprendre comment l'un de ces systèmes d'alarmes, appelé inflammasome, fonctionne. En particulier, nous étudions son effet sur des cellules de notre système immunitaire, des globules blancs appelés lymphocytes T. Les lymphocytes T sont des cellules spécialisées dans la lutte contre les infections et les tumeurs. Ces cellules agissent comme des policiers de notre corps. Elles sont programmées pour reconnaître tout élément n'étant pas présent, en tant normal, dans notre corps. Ces cellules ne peuvent toutefois être présentes partout en tout temps. Elles utilisent de ce fait les informations que sont capables de leur donner des cellules attaquées par des microbes. Ce système d'alerte permet probablement au système immunitaire d'ignorer la présence de molécules étrangères mais bien tolérée. Notre environnement direct est composé en effet de milliers de substances diverses, dont de très nombreuses peuvent pénétrer dans notre peau. Nous cherchons à définir le rôle des différentes cellules de la peau dans ce système d'alarme, ainsi que son effet sur les lymphocytes. Nous cherchons également à exploiter cette connaissance pour développer des nouveaux médicaments permettant de moduler sa fonction. En renforçant l'activation du système immunitaire, la lutte contre des infections ou des cancers pourrait en effet être rendue plus efficace. L'intérêt de bloquer ce système n'est pas moindre, puisqu'il serait peut-être possible d'éviter une réaction exagérée du système immunitaire (éczémas, maladies auto-immunes, problème de rejet de greffe, etc…). En pratique, pour étudier la fonction de ces alarmes, nous utilisons à la fois des cellules en culture et des études sur des souris. Nous concentrons notre attentions sur l'activation de l'inflammasome, une de ces alarmes, au niveau des cellules de la peau. Nous comparons l'activité de cet inflammasome dans les kératinocytes, les cellules de Langerhans et les mélanocytes, après stimulation avec différents activateurs. Nous allons également utiliser des souris dans lesquelles cet inflammasome est inactivé spécifiquement dans un type de cellules précis, par exemple les kératinocytes. Dans ces souris, nous étudions la qualité et la force de la réponse immunitaire dans un modèle de vaccination. Le but à long terme de cette étude est en effet de permettre de définir des meilleurs protocoles de vaccination, par exemple contre les tumeurs, ou au contraire de bloquer le système immunitaire dans des maladies auto-immunes.

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Last update: 21.02.2013

Active participation

Self-organised

Title	Year

As our primary interface with the environment, the skin is constantly exposed to dangerous chemicals and microbes. Thanks to specific receptors that can sense these attacks, it participates in the development of the innate immune response, rapidly producing microbicides and cytokines such as IL-1ß, -IL-18 and -IL-33. These pro-inflammatory cytokines provide a link between innate and adaptive immunity, notably in contact hypersensitivity (CHS), a delayed type hypersensitivity response to sensitizing chemicals. Their activity is tightly controlled by the inflammasome, a multi-protein complex that activates a protease essential for their maturation. We have recently shown that keratinocytes express a fully functional inflammasome and secrete active IL-1ß in response to several stimuli, including contact sensitizers. We found that, when exposed to contact sensitizers, inflammasome-deficient mice fail to develop CHS but rather develop tolerance to these haptens, suggesting that tolerance is a default pathways developing in the absence of "danger signals". The implications for cancer immuno-therapy are important since tumor-antigens are unlikely to activate the inflammasome and therefore may not provide the "danger signals" necessary to prime an efficient adaptive immune response. Although our results shed some light on the role of the inflammasome in vivo, several aspects such as the cellular source of the inflammasome-activated cytokines, their precise effect on the adaptive immune system and the potential use of this information in clinical situations remain unclear. Hence, the goal of our study is to bring an answer to these questions by further characterizing the role of the inflammasome in the skin, focusing on its effect on T cell development. Our specific aims are to:i)Study the function of the inflammasome in different cell types forming the skin, in particular keratinocytes, Langerhans cells and melanocytes, both in vitro and in cell-specific ASC-deficient mice that we are currently generating. ii)Further characterize the effect of the inflammasome on T cell development, by studying its impact on cytokine/chemokine secretion, antigen presenting cell migration, T cell sub-population development (Th1, Th2, Th17 vs. Treg) in mouse models of CHS and atopic dermatitis.iii)Assess the clinical relevance of these findings by testing, in mouse models, inflammasome-inhibitors in CHS and inflammasome activators in melanoma, as both diseases depend on development of similar T cells. We anticipate that this research will increase our understanding of the fundamental mechanisms regulating innate and adaptive immunity, in particular in the development of specific T cell responses. Importantly, several therapeutic tools targeting the inflammasome signaling pathway are already undergoing clinical trials, and patients may therefore benefit rapidly from discoveries made in this research field. Since most techniques and materials are readily available in our laboratory, we are ideally suited to study theses mechanisms, which play key roles in the development of three frequent and severe skin diseases: CHS, atopic dermatitis and melanoma.