Project

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Inflammasome et cellules T dans la peau

English title Impact of the inflammasome on T cell development
Applicant Gaide Olivier
Number 120638
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2008 - 30.09.2011
Approved amount 317'182.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Experimental Cancer Research
Dermatology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (15)

Immunité innée; Inflammation; Interleukine; hypersensibilité de contact; dermatite atopique; mélanome; T helper (Th1; 2; 17; reg); Innate Immunity; Adaptive immunity; Eczema; contact hypersensitivity; atopic dermatitis

Lay Summary (French)

Lead
Lay summary
Lorsqu'un agent infectieux pénètre dans notre peau, il déclenche souvent l'un des nombreux systèmes d'alarmes que nous possédons. Notre projet s'attache à mieux comprendre comment l'un de ces systèmes d'alarmes, appelé inflammasome, fonctionne. En particulier, nous étudions son effet sur des cellules de notre système immunitaire, des globules blancs appelés lymphocytes T. Les lymphocytes T sont des cellules spécialisées dans la lutte contre les infections et les tumeurs. Ces cellules agissent comme des policiers de notre corps. Elles sont programmées pour reconnaître tout élément n'étant pas présent, en tant normal, dans notre corps. Ces cellules ne peuvent toutefois être présentes partout en tout temps. Elles utilisent de ce fait les informations que sont capables de leur donner des cellules attaquées par des microbes. Ce système d'alerte permet probablement au système immunitaire d'ignorer la présence de molécules étrangères mais bien tolérée. Notre environnement direct est composé en effet de milliers de substances diverses, dont de très nombreuses peuvent pénétrer dans notre peau. Nous cherchons à définir le rôle des différentes cellules de la peau dans ce système d'alarme, ainsi que son effet sur les lymphocytes. Nous cherchons également à exploiter cette connaissance pour développer des nouveaux médicaments permettant de moduler sa fonction. En renforçant l'activation du système immunitaire, la lutte contre des infections ou des cancers pourrait en effet être rendue plus efficace. L'intérêt de bloquer ce système n'est pas moindre, puisqu'il serait peut-être possible d'éviter une réaction exagérée du système immunitaire (éczémas, maladies auto-immunes, problème de rejet de greffe, etc…). En pratique, pour étudier la fonction de ces alarmes, nous utilisons à la fois des cellules en culture et des études sur des souris. Nous concentrons notre attentions sur l'activation de l'inflammasome, une de ces alarmes, au niveau des cellules de la peau. Nous comparons l'activité de cet inflammasome dans les kératinocytes, les cellules de Langerhans et les mélanocytes, après stimulation avec différents activateurs. Nous allons également utiliser des souris dans lesquelles cet inflammasome est inactivé spécifiquement dans un type de cellules précis, par exemple les kératinocytes. Dans ces souris, nous étudions la qualité et la force de la réponse immunitaire dans un modèle de vaccination. Le but à long terme de cette étude est en effet de permettre de définir des meilleurs protocoles de vaccination, par exemple contre les tumeurs, ou au contraire de bloquer le système immunitaire dans des maladies auto-immunes.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Antagonistic effect of the inflammasome on thymic stromal lymphopoietin expression in the skin
Schuepbach-Mallepell Sonia, Philippe Virginie, Brüggen Marie-Charlotte, Watanabe Hideki, Roques Stéphanie, Baldeschi Christine, Gaide Olivier, Antagonistic effect of the inflammasome on thymic stromal lymphopoietin expression in the skin, in J Allergy Clin Immunol.

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Society for Investigative Dermatology (SID) annual meeting 2011 Poster 08.05.2012 Phoenix AR, USA, United States of America Grillard Roger-Pierre; Roques Stéphanie; Gaide Olivier; Schuepbach Sonia;
17th congress of the European Academy for Dermatology and Venereology 2008 Talk given at a conference 20.10.2010 Paris, France, France Grillard Roger-Pierre; Gaide Olivier; Roques Stéphanie; Schuepbach Sonia;
39th meeting of the European Society for Dermatological Research 2009 Poster 15.09.2010 Budapest, Hungary, Hungary Gaide Olivier; Grillard Roger-Pierre; Roques Stéphanie; Schuepbach Sonia;
15th meeting of the European Society for Pigment Cell Research 2009 Individual talk 07.06.2009 Munster, Germany, Germany Gaide Olivier;


Knowledge transfer events



Self-organised

Title Date Place
Journée d'interaction Vaud-Genève, Changins 2011 11.11.2011 Changins VD, Switzerland
Journée d'intéraction Vaud-Genève, Changins 2009 12.11.2010 Changins, Switzerland
Journée d'interaction Vaud-Genève, Changins 2010 05.11.2010 Changins, VD, Switzerland

Awards

Title Year
Prix Eclosion 2009, Eclosion SA, Geneva, Switzerland 2009
Prix Leenards 2009 pour la promotion de la recherche scientifique, Switzerland 2009

Abstract

As our primary interface with the environment, the skin is constantly exposed to dangerous chemicals and microbes. Thanks to specific receptors that can sense these attacks, it participates in the development of the innate immune response, rapidly producing microbicides and cytokines such as IL-1ß, -IL-18 and -IL-33. These pro-inflammatory cytokines provide a link between innate and adaptive immunity, notably in contact hypersensitivity (CHS), a delayed type hypersensitivity response to sensitizing chemicals. Their activity is tightly controlled by the inflammasome, a multi-protein complex that activates a protease essential for their maturation. We have recently shown that keratinocytes express a fully functional inflammasome and secrete active IL-1ß in response to several stimuli, including contact sensitizers. We found that, when exposed to contact sensitizers, inflammasome-deficient mice fail to develop CHS but rather develop tolerance to these haptens, suggesting that tolerance is a default pathways developing in the absence of "danger signals". The implications for cancer immuno-therapy are important since tumor-antigens are unlikely to activate the inflammasome and therefore may not provide the "danger signals" necessary to prime an efficient adaptive immune response. Although our results shed some light on the role of the inflammasome in vivo, several aspects such as the cellular source of the inflammasome-activated cytokines, their precise effect on the adaptive immune system and the potential use of this information in clinical situations remain unclear. Hence, the goal of our study is to bring an answer to these questions by further characterizing the role of the inflammasome in the skin, focusing on its effect on T cell development. Our specific aims are to:i)Study the function of the inflammasome in different cell types forming the skin, in particular keratinocytes, Langerhans cells and melanocytes, both in vitro and in cell-specific ASC-deficient mice that we are currently generating. ii)Further characterize the effect of the inflammasome on T cell development, by studying its impact on cytokine/chemokine secretion, antigen presenting cell migration, T cell sub-population development (Th1, Th2, Th17 vs. Treg) in mouse models of CHS and atopic dermatitis.iii)Assess the clinical relevance of these findings by testing, in mouse models, inflammasome-inhibitors in CHS and inflammasome activators in melanoma, as both diseases depend on development of similar T cells. We anticipate that this research will increase our understanding of the fundamental mechanisms regulating innate and adaptive immunity, in particular in the development of specific T cell responses. Importantly, several therapeutic tools targeting the inflammasome signaling pathway are already undergoing clinical trials, and patients may therefore benefit rapidly from discoveries made in this research field. Since most techniques and materials are readily available in our laboratory, we are ideally suited to study theses mechanisms, which play key roles in the development of three frequent and severe skin diseases: CHS, atopic dermatitis and melanoma.
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