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Liver fibrosis: targetting mTOR, ras and different G-proteins in man and rat

English title Liver fibrosis: targetting mTOR, ras and different G-proteins in man and rat
Applicant Reichen Jürg
Number 117725
Funding scheme Project funding
Research institution Institut für Klinische Pharmakologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.10.2007 - 30.09.2010
Approved amount 261'974.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pharmacology, Pharmacy
Pathophysiology

Keywords (8)

fibrogenesis; liver cirrhosis; mTOR; hepatitis C; rapamycine; endothelin antagonists; morphometry; mortality

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Die Leberzirrhose ist die 8-häufigste Todesursache; die Sterblichkeit an dieser Krankheit wird in den nächsten Jahrzehnten zunehmen. Dies ist auf die Zunahme der Hepatitis C und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) bei Zunahme des Übergewichts in unserer Bevölkerung zurückzuführen. Verschiedene Prozesse (z.B. Hepatitis, NASH, Alkohol, angeborene Krankheiten) können zur Leberzirrhose führen. All diesen Krankheiten ist gemeinsam, dass die Vernarbung der Leber über eine überschiessenden Wundheilungsreaktion der Lebersternzelle zu Stande kommt. Die Signalmoleküle, die diesen Prozess ankurbeln, sind bekannt.Wir haben in der letzten Beitragsperiode zeigen können, dass eine Hemmung von mTOR mit Sirolimus (einem in der Transplantationsmedizin schon am Menschen eingesetztes Medikament) die Wundheilung bei Ratten mit Zirrhose hemmt, die Leberfunktion verbessert und das Überleben verlängert. Wir haben aber auch beobachtet, dass nicht alle Ratten gleich gut auf das Medikament reagieren.Der vorliegende Antrag hat folgende Ziele1. Verständnis der Resistanz gegen Sirolimus mit modernen molekularbiologischen Techniken an der Ratte (gene arrays, Proteomik).2. Basierend auf den Erkenntnissen aus dem ersten Punkt Entwicklung einer Kombinationsbehandlung, wobei mTOR umgangen wird. Als Ziele dafür bitten sich ras und die Endothelinrezeptoren (die ihre Aktion über G-Proteine vermitteln) an.3. Übertragung dieses neuen therapeutischen Ansatzes auf den Menschen im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Studie mit Everolimus bei Patienten mit Hepatitis C mit fortgeschrittener Fibrosierung.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
105601 The role of bile acids, adrenomedullin and salusins in mediating the hyperdynamic circulation syndrome and treatment of fibrogenesis in chronic liver disease 01.10.2004 Project funding
138747 Genetic risk for alcoholic liver disease: in vivo analysis of susceptibility genes 01.12.2011 Project funding

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