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Structure/function analysis of VEGF receptors

English title Structure/function analysis of VEGF receptors
Applicant Ballmer-Hofer Kurt
Number 116507
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Paul Scherrer Institut
Institution of higher education Paul Scherrer Institute - PSI
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.05.2007 - 30.04.2010
Approved amount 335'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cellular Biology, Cytology
Structural Research

Keywords (11)

receptor; tyrosine kinase; angiogenesis; VEGF; protein structure; small angle scattering; Angiogenese; Rezeptortyrosinkinasen; Zelluläre Signalübertragung; receptor tyrosine kinase; signaling

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Eine gute Versorgung mit Sauerstoff und Nahrung durch Blut- und lymphatische Gefässe ist eine Voraussetzung für das Funktionieren eines Organismus. Eine Vielzahl von Krankheiten, wie Degenerationserkrankungen des Auges oder das Wachstum von Tumoren, ist mit erhöhter Produktion von Wachstumsfaktoren, wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) verbunden. Tumore wachsen im Anfangsstadium ohne Blutversorgung und erreichen deshalb nur eine Grösse von ein paar Millimetern, sie bleiben dadurch schwer nachweisbar und verursachen kaum klinische Symptome. Durch die Freisetzung von VEGF stimulieren sie die Bildung neuer Blut- und Lymphgefässe, die in der Folge in das Tumorgewebe eindringen und den Tumor mit den für das weitere Wachstum benötigten Stoffen versorgen und Abbauprodukte abführen. Die Rezeptoren für VEGF, sogenannte Rezeptortyrosinkinasen, werden auf der Oberfläche von Endothelzellen, die die Gefässe bilden, exprimiert. Das vom Tumor freigesetzte VEGF aktiviert diese Rezeptoren, was zur Bildung neuer Gefässe führt. Blockieren der VEGF Produktion oder der VEGF Rezeptoren kann das übermässige Wachstum von Gefässen verhindern und so die Auswirkungen von Gefässerkrankungen stark mildern. Eine neuartige indirekte Tumortherapie besteht z. B. darin, das Wachstum der Endothelzellen zu verhindern oder die sich neu bildende Tumorvaskulatur selektiv abzutöten. Unsere Forschungsgruppe untersucht den molekularen Mechanismus der Aktivierung von VEGF Rezeptoren und erforscht gleichzeitig neue Wege zur Blockierung der von VEGF aktivierten Signalübertragungsketten. Die Aktivierung der VEGF Rezeptoren führt zur Phosphorylierung verschiedener Moleküle an der Zellmembran und im Zellplasma, die sowohl Migration wie Zellwachstum steuern. Wir untersuchen die strukturellen Eigenschaften der VEGF Rezeptoren unter Verwendung verschiedener Techniken, wie Elektronenmikroskopie, Röntgenkristallographie und Kleinwinkelstreuung. Gleichzeitig verwenden wir Zellkulturen als Modelle für die Erforschung der molekularen Vorgänge bei der Gefässbildung. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass die räumliche Struktur der extrazellulären Domäne der VEGF Rezeptoren nach VEGF Bindung stark verändert wird. Dies führt zur Bildung von Rezeptordimeren in der Zellmembran und zur Aktivierung der intrazellulären Domäne des Rezeptors. So wird ein im extrazellulären Teil des Rezeptors empfangenes Signal durch die Zellmembran ins Zellplasma übertragen. Wir untersuchen den molekularen Mechanismus, der zur Aktivierung der intrazellulären Kinasedomäne der Rezeptoren führt und dessen Kenntnis zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen der Gefässbildung beitragen wird.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

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