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Drug targeting to antigen specific T cell receptors

English title Drug targeting to antigen specific T cell receptors
Applicant Pichler Werner Joseph
Number 101590
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.10.2003 - 30.09.2006
Approved amount 268'054.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Pharmacology, Pharmacy
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (4)

T-Cell receptors; Drug ; Drug Hypersensitivity; Intercellular signalling

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Medikamentenallergien betreffen ca. 2- 4 % der hospitalisierten Personen und sind auch ein häufiges Problem in der Praxis. Sie reichen von relativ harmlosen Hautausschlägen bis zu lebensgefährlichen Systemreaktionen. Die Allergologie in Bern beschäftigt sich seit vielen Jahren mit dem Pathomechanismus der medikamentenallergischen Reaktionen im Bestreben derartige Reaktionen besser vermeiden zu können. In der Projektphase 2003-2006 wurden im Rahmen des SNF-unterstützten Gesuches folgende Probleme angegangen:•Wie viele Zellen des peripheren Blutes reagieren mit dem Medikament nach einer stattgehabten schweren Medikamentenallergie? Das Wissen darüber ist wichtig, um in vitro Teste zu etablieren. Mittels ELISPOT und CSFE Färbung konnte festgestellt werden, dass überraschenderweise relativ viele T-Zellen (1 von 250 bis 3000) spezifisch mit dem Medikament reagieren. Dies sogar noch Jahre nach stattgehabter Allergie. •Wie reagiert das Medikament mit den T-Zellen?Um dies zu untersuchen, wurde der mit dem Medikament reagierende spezifische T-Zell-Rezeptor von T-Zell Clonen in Maus-Hybridoma-Zellen transfiziert und dann die Hybridomazelle unter verschiedenen Bedingungen getestet. Im Rahmen des Projektes wurden insgesamt 8 verschiedene T-Zell Rezeptor exprimierende Transfektanten hergestellt. Führt das Medikament zur Aktivierung über den T-Zell Rezeptor, kann man dies messen (Phosphorilierung der signalgebenden Moleküle, IL2-Sekretion). Die Daten belegen, dass einige T-Zell-Rezeptoren hoch selektiv für ein einziges Medikament sind, andere jedoch sind stark kreuzreaktiv innerhalb der Medikamentenklasse. Wichtig ist der Befund, dass der T-Zell-Rezeptor oft direkt durch das Medikament stimuliert wird, sodass die übliche Art der T-Zell Stimulation, nämlich Peptidpräsentation auf HLA-Molekülen, umgangen wird.•Interstitielle Nephritis: Eine schwere Nebenwirkung der Medikamentenallergie ist die interstitielle Nephritis. Das Krankheitsbild ist jedoch schlecht verstanden. Anhand von Analysen des peripheren Blutes, vor allem aber auch von Biopsiematerial von Patienten mit interstitieller Nephritis konnte eindeutig eine spezifische Immunreaktion von T-Zellen mit dem Medikament als Ursache diese lokale Entzündungsreaktion eruiert werden. Das pathohistologische Bild ist abhängig von der Art der T-Zell-Stimulation. Manchmal kommt es mehr zu einer eosinophilen, manchmal mehr zu einer granulozytären Immunreaktion. Das Krankheitsbild in der Niere schein somit sehr ähnlich zu sein wie die Exanthemreaktion in der Haut. Allerdings scheinen vor allem lokale Metaboliten des Medikamentes für die Reaktion ausschlaggebend zu sein. Alle drei Studien wurden abgeschlossen und bilden die Basis für neue in vitro Teste bei bestehenden Allergien sowie für neue prediktive Teste im Rahmen der Medikamentenentwicklung.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
113744 T cells simultaneously reacting to peptides and drugs 01.10.2006 Project funding (Div. I-III)
61452 Functional and structural characterization of T cell reactions todrugs 01.10.2000 Project funding (Div. I-III)

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