Lead
CDX2 is an important gene regulating intestinal differentiation. Interestingly, the loss of CDX2 protein in colorectal cancer patients is associated with unfavorable prognosis. In this study, we investigate the regulation of CDX2 and determine whether the epigenetic landscape in colorectal cancer can be therapeutically targeted.

Lay summary

Das Homeobox Caudal-Typ 2 Gen CDX2 ist erforderlich für die Differenzierung, Proliferation und den Unterhalt des intestinalen Zell-Phänotyps. Unsere Gruppe hat in früheren Studien gezeigt, dass die Expression des CDX2-Proteins in bis zu 20% aller kolorektalen Karzinome reduziert ist. Diese Resultate korrelieren mit De-differenzierung, der Bildung von Metastasen und verschlechterten Aussichten in der Behandlung dieser Patienten. Vorläufige Daten aus einem Panel für Zell-Linien aus kolorektalen Karzinomen bestätigen, dass eine Hypermethylation des Promoters die wahrscheinlichste Ursache für den Verlust der CDX2-Expression ist, weil die CDX2-Expression durch die Behandlung mit DNA Methyltransferase-Inhibitoren (DNMTi) wieder hergestellt werden kann. Wir versuchen hier zu zeigen, dass epigenetische Modifikationen, die einen Verlust der CDX2 Expression zur Folge haben, klinisch relevant sind und mit epigenetischen Therapien rückgängig gemacht werden können. Da solche Therapien einen „globalen“ Effekt auf die Demethylierung haben ist es unser Ziel, die Methylierung und damit die Sperre des CDX2-Promoters mit Hilfe der neusten Genomeditierungs-Technologie aufzuheben und dadurch den CDX2-Promoter zu reaktivieren. Im Erfolgsfall könnte dieser gezielte Ansatz auch auf andere Tumor-Suppressor Gene oder Krebsarten angewandt werden und hätte somit beachtliches pharmazeutisches Potential.