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Canakinumab in Patients with COVID-19 and Type 2 Diabetes: A Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Triall

English title Canakinumab in Patients with COVID-19 and Type 2 Diabetes: A Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
Applicant Donath Marc Yves
Number 198415
Funding scheme NRP 78 Covid-19
Research institution Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus Universitätsspital Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Internal Medicine
Start/End 01.09.2020 - 31.01.2022
Approved amount 433'415.00
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Keywords (3)

Diabetes; Covid-19; Übergewicht

Lay Summary (German)

Lead
Patienten mit Übergewicht und Diabetes zeigen bei einer Infektion mit SARS-CoV2 besonders schwere Verläufe. Zu erklären ist dies vermutlich mit einer Überaktivierung des IL-1beta-Systems. Denn sowohl metabolischer Stress als auch SARS-CoV2 regen die Sekretion von IL-1beta an, was bei diesen vulnerablen Personen die Mortalität erhöhen kann.
Lay summary

Hintergrund

In allen Phasen eines durch Übergewicht bedingten Typ-2-Diabetes und damit verbundenen Komplikationen ist eine Aktivierung des Immunsystem durch IL-1 festzustellen. Entsprechend hat sich gezeigt, dass IL-1-Antagonisten Verbesserungen beim Blutzucker und bei kardiovaskulären Komplikationen bringen. Mehrere Studien haben ergeben, dass das Coronavirus das NLRP3-Inflammasom stimuliert und damit eine schwere Entzündungsreaktion durch den IL-1beta-Signalweg auslöst. Unsere Hypothese ist deshalb, dass beide Mechanismen gleichzeitig wirken und dies zu einer schädigenden Hyperinflammation führt, wie sie oft bei adipösen Diabetespatienten mit SARS-CoV2 zu beobachten ist.

Forschungsziele

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenter-Studie soll die Wirksamkeit von Canakinumab im Vergleich zu Placebo bei hospitalisierten, übergewichtigen Patienten mit COVID-19 und Typ-2-Diabetes untersuchen. In die Studie werden Patienten von acht Schweizer Spitälern aufgenommen, die zufällig entweder Canakinumab oder Placebo erhalten, zusätzlich zur Standardversorgung gemäss lokaler Praxis. Diese kann eine antivirale Behandlung (z.B. Remdesivir), Corticosteroide und/oder eine unterstützende Behandlung beinhalten, nicht aber andere immunmodulierende Medikamente.

Erwartete Ergebnisse und Produkte

Wir erhoffen uns günstige Auswirkungen auf die Mortalität der Patienten und auf die Notwendigkeit von Beatmungen und Intensivmedizin sowie die Hospitalisationsdauer. Dies könnte einen Einfluss auf die Behandlung von Patienten mit Diabetes und COVID-19 sowie für andere virale Erkrankungen haben.

Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie

Mit unserem Projekt könnten wir zu besseren Behandlungsmöglichkeiten in der aktuellen Pandemie beitragen. Wir werden auch prüfen, ob vermutete langfristige Komplikationen wie Kurzatmigkeit und Verlust des Geruchssinns durch Canakinumab verhindert werden können. Schliesslich erwarten wir auch eine Bestätigung der positiven Wirkung von Canakinumab und anderen IL-1-Blockern auf den Blutzuckerspiegel, wie dies in früheren Diabetesstudien der Fall war.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (French)

Lead
Le pronostic est particulièrement mauvais pour les patients diabétiques en surpoids qui sont infectés par le SARS-CoV2. Cela peut s’expliquer par une suractivation du système IL-1bêta. En effet, le stress métabolique et le SARS-CoV2 entraînent tous les deux la sécrétion d’IL-1bêta. Cela peut être la cause d’une surmortalité chez ces patients vulnérables.
Lay summary

Contexte

L’activation du système immunitaire inné par l’IL-1 est manifeste à tous les stades de développement du diabète de type 2 associé à l’obésité et de ses complications. En conséquence, on a démontré que les antagonistes de l’IL-1 pouvaient améliorer la glycémie et atténuer les complications cardio-vasculaires. Plusieurs études ont montré que le coronavirus stimulait l’inflammasome NLRP3, entraînant une réponse inflammatoire sévère par la voie de l’IL-1bêta. Nous posons donc l’hypothèse que les deux mécanismes entrent en synergie et entraînent ainsi une hyper-inflammation délétère, comme on l’observe souvent chez les patients diabétiques obèses atteints par le SARS-CoV2.

Objectifs de recherche

Cette étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée par placebo a pour but d’évaluer l’efficacité du canakinumab, par rapport à celle d’un placebo, chez des patients hospitalisés atteints du COVID-19, en surpoids et avec un diabète de type 2. L’étude va administrer du canakinumab ou un placebo de manière randomisée à des patients de huit hôpitaux suisses, en plus de la norme des soins locale, laquelle peut comprendre un traitement antiviral (p.ex. remdésivir), des corticostéroïdes et/ou des soins de soutien mais pas d’autres médicaments immunomodulateurs.

Résultats et produits envisagés

Nous espérons constater des effets bénéfiques pour les patients, à savoir moins de mortalité et moins de recours à la respiration assistée et aux soins intensifs, ainsi qu’une hospitalisation plus courte. Cela peut avoir des conséquences sur le traitement des patients diabétiques atteints du COVID-19, de même que sur d’autres infections virales.

Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle

Notre contribution à la lutte contre la pandémie actuelle pourrait être d’améliorer le traitement de la maladie, comme expliqué ci-dessus. Nous examinerons également si les complications à long terme présumées, telles que souffle court et anosmie, peuvent être évitées grâce au canakinumab. Enfin, nous espérons vivement être en mesure de confirmer les effets bénéfiques du canakinumab et d’autres inhibiteurs de l’IL-1 sur la glycémie, comme cela a été observé dans de précédentes études sur le diabète.


Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Lay Summary (English)

Lead
Patients with diabetes who are overweight have a particularly bad outcome if infected with SARS-CoV-2. A possible explanation may be overactivation of the IL-1beta system. Indeed, metabolic stress and SARS-CoV-2 both induce IL-1beta secretion, which may lead to excess mortality in these vulnerable patients.
Lay summary

Background

Activation of the innate immune system by IL-1 is apparent at all stages of development of obesity-associated type 2 diabetes and its complications. Accordingly, IL-1 antagonism has been shown to improve glycaemia and to lessen cardiovascular complications. Several studies have shown that coronavirus stimulates the NLRP3 inflammasome, leading to a severe inflammatory response by the IL-1beta pathway. We hypothesise that both mechanisms synergise, leading to deleterious hyperinflammation as is often observed in obese diabetic patients infected with SARS-CoV-2.

Research aims

This is a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy of canakinumab compared with placebo in hospitalised overweight patients with COVID-19 and type 2 diabetes. The study will randomise patients from eight Swiss hospitals to canakinumab or placebo, in addition to standard of care per local practice, which may include antiviral treatment (e.g. remdesivir), corticosteroids and/or supportive care but no other immunomodulatory medications.

Expected results and envisaged products

We hope to see beneficial effects for patients on mortality, requirement of ventilation and intensive care medicine as well as on duration of hospitalisation. Our findings may have consequences for the treatment of patients with diabetes and COVID-19 as well as for other viral infections.

Specific contribution to tackle the current pandemic

Our contribution to the current pandemic may be to improve treatment of the disease as detailed above. We will also examine whether putative long-term complications such as shortness of breath and loss of smell can be prevented by canakinumab. Last but not least, we expect to see confirmation of the beneficial effects of canakinumab and other IL-1 blockers on blood glucose, as observed in previous diabetes studies.


Direct link to Lay Summary Last update: 22.12.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Rationale:Patients with a metabolic syndrome (overweight, diabetes, hypertension) have a particularly bad outcome if infected with covid-19. This may be explained by an over-activation of the IL-1beta System. Indeed, metabolic stress (increased glucose and lipid levels) induces NLRP3-mediated IL-1beta secretion. Covid-19 also activates NLRP3. Therefore we hypothesize that metabolic stress in patients with overweight and diabetes potentiates covid-19 induced hyper-inflammatory syndrome leading to excess mortality in these vulnerable patients.Backrgoung:Activation of the innate immune system by IL-1 is apparent at all stages of the development of obesity associated type 2 diabetes and its complications. This includes impaired insulin secretion and sensitivity, cardiovascular diseases and heart failure. Accordingly, IL-1 antagonism has been shown to improve glycaemia, cardiovascular complications, and to reduce hospitalization for heart failure and heart failure-related mortality. The latter is of particular importance in the context of Covid-19, because patients with type 2 diabetes per se are at high risk to develop heart failure with a high mortality rate. Several studies have shown that the corona virus stimulates the NLRP3 inflammasome leading to a severe inflammatory response by the IL-1beta pathway, as reflected by CRP and IL-6 increase. In obese diabetic individuals, metabolic stress also promotes the IL-1ß pathway. Thus we hypothesize that both mechanisms will synergize leading to a deleterious hyper-inflammation as often observed in obese diabetic patients affected by Covid-19.Our hypothesis is supported by several recent studies. Indeed, in a cohort of >7’000 Covid-19 patients, type 2 diabetes was associated with a higher death rate. Supporting our hypothesis that glucose-induced IL-1ß will amplify Covid-19 hyper-inflammation, hyperglycemia correlated with a worse outcome. Most importantly, in a retrospective cohort study of patients with Covid-19, treatment with the IL-1 receptor antagonist IL-1Ra was safe and associated with clinical improvement in 72% of patients.Method:This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy of canakinumab plus standard-of-care compared with placebo plus standard-of-care in hospitalized patients with COVID-19 infection and type 2 diabetes.A total of 116 patients will be randomized using a 1:1 allocation ratio of which 58 subjects will receive a single intravenous canakinumab infusion and 58 patients will receive a single placebo infusion.
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