Projekt

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Improving CRISPR-Cas9 efficiency using small molecules to modulate chromatin structure

Gesuchsteller/in Seeber Andrew
Nummer 175347
Förderungsinstrument Bridge - Proof of Concept
Forschungseinrichtung
Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten Universität Zürich
Hochschule Universität Basel - BS
Hauptdisziplin Molekularbiologie
Beginn/Ende 01.08.2017 - 31.07.2018
Bewilligter Betrag 130'000.00
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Alle Disziplinen (2)

Disziplin
Molekularbiologie
Zellbiologie, Zytologie

Keywords (11)

chromatin; CRISPR Cas9; gene editing efficiency; chromatin accessibility; HMGB1; gene therapy; small molecules; personalized medicine; gene editing; homology directed repair; small molecules

Lay Summary (Deutsch)

Lead
Konzept zur Verbesserung der Effizienz des CRISPR-Cas9 Verfahrens durch Chromatin-verändernde Substanzen
Lay summary

CRISPR-Cas9 ist eine bahnbrechende Entwicklung in der Molekularbiologie, welche das gezielte Schneiden und anschließende Umschreiben einzelner DNA-Bausteine unseres Erbgutes ermöglicht. Das CRISPR-Cas9 Verfahren eröffnet revolutionierende Möglichkeiten zur gezielten Korrektur krankheitserregender Mutationen in menschlichen Zellen und lässt dabei auf Behandlung bislang unheilbarer, genetischer Erkrankungen hoffen.

Im Allgemeinen erweist sich das bloße Stilllegen eines Gens durch CRISPR-Cas9 schon seit Längerem als recht einfach. Ein weitgehend ungelöstes Problem tritt jedoch auf, wenn dieses molekularbiologische Werkzeug dazu genutzt werden soll, schädliche Mutationen in einer Zelle wieder in ihren Ausgangs- bzw. gesunden Zustand zurückzuführen. Genau hier setzt unsere Methode an - mittels eines molekularen Tricks werden wir das Erbgut lebender Zellen entfalten, es somit zugänglicher für die CRISPR-Cas9 Komponenten machen und die Korrekturrate von Mutationen erhöhen. Setzt man das Editieren eines Gens dem Durchtrennen eines Metalldrahtes mit einer handelsüblichen Schere gleich, wird man erkennen, dass dieses Vorhaben zwar gelingen, jedoch stets ineffektiv bleiben wird. Unser Forschungsvorhaben nimmt sich eben dieser Problematik an und zielt darauf ab, den Metalldraht in Garn umzuwandeln. Sollte sich diese Technik in menschlichen Zellen bewähren, stünde uns eine Methode mit hohem Potential zur Verfügung, welche nicht nur für CRISPR-Cas9, sondern für alle bisherigen und zukünftigen Genome-Editing-Verfahren anwendbar wäre.

Mithilfe des BRIDGE werde ich dieser Fragestellung nachgehen. Mein Ansatz soll es letztendlich ermöglichen, die Zugänglichkeit des Erbguts zu steuern um damit die Effizient von CRISPR-Cas9 basiertem Genome-Editing zu erhöhen. Mein Vorhaben zielt darauf, ab solide Daten zu generieren, welche es ermöglichen, eine Brücke zwischen der Grundlagenforschung bis hin zur Entwicklung einer neuen Methodik für biomedizinische Anwendungen zu schlagen.

Direktlink auf Lay Summary Letzte Aktualisierung: 20.07.2017

Verantw. Gesuchsteller/in und weitere Gesuchstellende

Mitarbeitende

Zusammenarbeit

Gruppe / Person Land
Formen der Zusammenarbeit
Friedrich Miescher Institute/Susan M. Gasser Schweiz (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Forschungsinfrastrukturen
- Industrie/Wirtschaft/weitere anwendungs-orientierte Zusammenarbeit
Matthias Altmeyer Schweiz (Europa)
- vertiefter/weiterführender Austausch von Ansätzen, Methoden oder Resultaten
- Forschungsinfrastrukturen

Wissenschaftliche Veranstaltungen

Aktiver Beitrag

Titel Art des Beitrags Titel des Artikels oder Beitrages Datum Ort Beteiligte Personen
From idea to startup & beyond Einzelvortrag How to incubate your idea into a pre-competitive PoC study 14.06.2018 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Schweiz Seeber Andrew;


Veranstaltungen zum Wissenstransfer

Aktiver Beitrag

Titel Art des Beitrags Titel des Artikels oder Beitrages Datum Ort Beteiligte Personen
How to incubate your idea into a pre-competitive PoC study Vortrag 14.07.2018 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Schweiz


Kommunikation mit der Öffentlichkeit

Kommunikation Titel Medien Ort Jahr
Medienarbeit: Printmedien, Online-Medien A BRIDGE over troubled water Labor Journal International Deutschschweiz 2018

Abstract

Gene therapy holds the possibility to revolutionize the way otherwise incurable genetic diseases are treated. In principle, it allows for the DNA within a cell to be changed. With the dawn of new gene editing technologies such as CRISPR-Cas9 (clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats (CRISPR)-associated protein 9), repairing mutations within human cells has become reality. Our ability to program this bacterial defense mechanism with human target sequences has unlocked unprecedented possibilities for gene therapy and personalized medicine.While deleting a gene to impair its function within a cell is presently fairly easy, the reversion of a detrimental mutation back to its non-disease state is much more difficult. This requires exchange of one sequence by another, which is only entirely precise when mediated by a process called homologous recombination or homology directed repair (HDR). While CRISPR-Cas9 has made gene editing by homologous recombination easier, its efficiency remains poor. This is a major limitation that must be overcome if genome editing technologies are to be used in medical treatments or commercial applications in biotechnology. The majority of research that focuses on improving CRISPR-Cas9 has tried to modify the components of the bacterial Cas9 system. Our approach, however, addresses this problem from a completely different perspective. We have shown that one can greatly increase repair by homologous recombination by making the cell’s genome more accessible to the editing machinery. Simply put, reverting a mutation by gene editing is like trying to cut a metal wire with a pair of office scissors; this still works but is very inefficient. Instead, our method changes the metal wire into a piece of string, allowing the scissors to cut easily. The underlying evidence for this project stems from our research in budding yeast, where we showed that making DNA more accessible enhances the rate of genome integrations 4-fold. If true in mammalian cells, this research could become a fundamental aspect of genome editing, applicable not only to CRISPR-Cas9 but also to any gene editing technologies yet to come.With the support of the Bridge funding for a Proof of Concept, I will expand our previous work from yeast to human cells. I plan to develop compounds that can be used to transiently lower histone levels in human cell culture. My ultimate goal is to increase the accessibility of DNA in the context of gene editing to enhance CRISPR-Cas9 editing efficiencies in somatic cells. I aim to establish the data necessary to bridge from basic research to a tool that will enable the use of gene editing for biotech or medical applications.
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