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Ty21a immunotherapy of non-muscle-invasive bladder cancer

English title Ty21a immunotherapy of non-muscle-invasive bladder cancer
Applicant Nardelli Haefliger Denise
Number 172991
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Service d'Urologie CHUV
Institution of higher education University of Lausanne - LA
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.02.2018 - 31.01.2021
Approved amount 429'000.00
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Keywords (4)

bladder cancer; bacterial agents; cancer immunotherapy; Ty21a/Vivotif

Lay Summary (French)

Lead
Le cancer de la vessie est la deuxième forme de maladie urologique la plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme superficielles, restreintes à la muqueuse de la vessie. Elles présentent cependant une forte tendance à la récidive après une résection locale. Les tumeurs de la vessie avec les caractéristiques les plus agressives sont traitées après résection par six instillations intravésicales de Bacille de Calmette et Guérin (BCG), un vaccin bactérien (contre la tuberculose) qui va stimuler le système immunitaire et réduire les récidives. Néanmoins, cette thérapie comporte de nombreux effets secondaires et n’est pas toujours efficace puisque 30-40% des patients vont récidiver. La recherche de thérapies alternatives est donc hautement souhaitable.
Lay summary

Nous voulons évaluer dans cette étude clinique si un autre vaccin bactérien, le Ty21a/Vivotif, pourrait remplacer le vaccin BCG utilisé en routine pour le traitement intravésical standard du cancer non-musculo invasif de la vessie à haut risque de progression. Dans un modèle de cancer de la vessie chez la souris, nous avons en effet  démontré  que Ty21a/Vivotif®  intravésical était plus efficace que le BCG et potentiellement plus sûr. De plus, Ty21a/Vivotif® est utilisé depuis 30 ans chez des millions d’individus comme vaccin oral contre la fièvre typhoïde avec d’excellents résultats de sécurité. Dans la première phase de l'étude, nous allons déterminer si l'instillation de Ty21a/Vivotif® ne provoque pas d'événements indésirables supérieurs à ceux produits par le BCG. Il s’agira d’administrer Ty21a/Vivotif® par voie intravésicale chez des patients diagnostiqués avec un cancer de la vessie non musculo invasif et qui ne nécessitent pas de traitement au BCG. Une dose minimale de Ty21a/Vivotif® sera d'abord administrée chez 3 patients à raison de 1 dose/semaine pendant 4 semaines. Si bien tolérée, une dose 5 fois plus grande sera ensuite administrée à 3 nouveaux patients, et ainsi de suite (au maximum 4 fois). La plus haute dose tolérée sera ensuite administrée 6 fois, comme le traitement standard avec du BCG, chez 10 patients au total.


Direct link to Lay Summary Last update: 10.01.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Natural persons


Name Institute

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
153201 Ty21a Salmonella as immunotherapeutic agent against non-muscle-invasive bladder cancer 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)
160742 Multi-faceted therapeutic modulation of the immune microenvironment of HPV16-driven cancers 01.09.2015 Sinergia

Abstract

Ty21a immunotherapy of non-muscle-invasive bladder cancer1. SUMMARY Bladder cancer is the fourth and eighth most common malignancy among men and women, respectively. Seventy percent of tumors present as non muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) at initial diagnosis with variable risk of recurrence and progression to invasive disease, thus requiring long-term surveillance. Intravesical BCG immunotherapy can reduce recurrence/progression of NMIBC, although significant adverse events and treatment failure argue for alternative options. During the ongoing granting period we have examined how another live vaccine, Vivotif®, consisting of the highly attenuated Salmonella enterica serovar Typhi strain Ty21a, used since more than 30 years against typhoid fever, may be safely used intravesically to improve bladder-tumor treatment. Our prepreclinical data demonstrate that Ty21a is more efficient than BCG at regressing established bladder tumor in the MB49-orthotopic murine model of NMBIC. This was confirmed by the ability of Ty21a to kill human tumor-cells in vitro and induce, in a novel human 3D-bladder-tissue ex-vivo assay, specific cytokines/chemokines/growth factors associated with efficient bladder-treatment. Our data confirmed a high safety, with no Ty21a bacteria persisting in mouse and human bladder tissues in contrast to BCG. Altogether, these data are of good premise for the use of the typhoid vaccine for intravesical immunotherapy of NMIBC patients.The purpose of this grant proposal is to achieve a two-steps Phase I trial with Ty21a, in order to obtain safety and immunogenicity data in patients, together with hints towards efficacy.
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