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Investigating the role of alternative splicing in progression from latent to active tuberculosis in Peruvian population

English title Investigating the role of alternative splicing in progression from latent to active tuberculosis in Peruvian population
Applicant Asgari Samira
Number 172101
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Center for Genetics and Genomics Department of Genetics Harvard Medical School
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Genetics
Start/End 01.02.2017 - 31.07.2018
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All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Infectious Diseases

Keywords (11)

Tuberculosis; RNA sequencing; Active TB; Peruvian population; TB progression; Quantitative Trait Loci; Splicing; Expression; Exome sequencing; Mycobacterium tuberculosis; Human genomics

Lay Summary (French)

Lead
Causée par Mycobacterium tuberculosis, la tuberculose constitue un problème de santé global. La prédisposition à cette maladie relève d’une forte composante génétique héréditaire ainsi que de facteurs environnementaux. Ces derniers sont bien documentés - par exemple l’exposition au bacille, le statut VIH, la fumée du tabac. Cependant, il reste encore beaucoup à apprendre sur les bases génétiques de la tuberculose. La population péruvienne, sur laquelle se penche notre étude, constitue un très intéressant objet d’investigation quant au rôle de la génétique humaine sur la tuberculose, du fait de l’incidence élevée de cette maladie au Pérou.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche

Les variantes qui affectent l’épissage alternatif du mRNA constituent une classe qu’il est important d’étudier dans le cadre d’une étude de la prédisposition génétique à la tuberculose. L’épissage alternatif est très largement utilisé dans le système immunitaire des mammifères afin de générer diverses catégories de récepteurs antigéniques, exprimés par les lymphocytes B et T, qui peuvent reconnaître une large gamme d’antigènes provenant de divers pathogènes. Notre projet a pour objectif d’étudier le rôle des variantes génétiques affectant l’épissage du mRNA dans la progression de la tuberculose de sa forme latente à active, en utilisant des technologies de séquençage à haut débit. Dans un premier temps, notre étude a pour but de trouver les variantes d’épissage associées à la progression de la tuberculose dans la population péruvienne. Durant la seconde phase de notre projet, nous comptons trouver de nouvelles transcriptions alternativement épissées associées à la progression de la tuberculose. Ces transcriptions sont susceptibles de nous informer quant aux mécanismes sous-jacents de la progression de la maladie.

Contexte scientifique et sociétal du projet de recherche

Malgré des efforts considérables déployés en vue de réduire l’impact de la tuberculose, la maladie reste une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. Durant la seule année 2014, on estime à 9.6 millions le nombre de cas de tuberculose active, et à 1.5 millions le nombre de décès causé par la maladie. Sans de meilleurs traitements et outils de diagnostics, nous ne pourrons éliminer la tuberculose. En atteignant les objectifs décrits dans la présente proposition, nous pourrons mieux comprendre la biologie de la progression de la tuberculose, réduire les zones d’ombre quant aux bases génétiques de la prédisposition à la maladie et, enfin, préparer le terrain à de nouvelles thérapies et mesures de prévention.

Direct link to Lay Summary Last update: 21.11.2016

Responsible applicant and co-applicants

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Johns Hopkins university United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Instituto Nacional de Salud del Perú Peru (South America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Harvard T.H. Chan School of Public Health United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
The biology of genomes Poster A positively selected common missense variant in FBN1 confers a 2.2centimeter reduction of height in the Peruvian population 12.05.2018 Cold spring harbor, NY, United States of America Asgari Samira;
American society of human genetics Poster Role of rare variants in progression form latent to active tuberculosis in Peruvian population 17.10.2017 Orlando, United States of America Asgari Samira;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Study of short Peruvians reveals new gene with a major impact on height Science AAAS journal International 2018

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
183823 Defining the relationship between genetics, ancestry, and gene expression in the progression from latent to active tuberculosis in the Peruvian population 01.01.2019 Postdoc.Mobility

Abstract

Despite remarkable advances in diagnosis and treatment over the past decade, tuberculosis (TB) remains one of the world’s biggest threats. Epidemiological studies, twin studies, animal models and more recently human genetic studies have shown that heritable factors contribute significantly to susceptibility to TB. The existence of a genetic basis to TB susceptibility is also substantiated by findings that previously underexposed populations such as South Americans are more susceptible to the disease, as evidenced by the effects of European colonialism. However, current knowledge on genetic architecture of TB and the role of human genetic variation in disease progression is very limited. Alternative splicing is an important regulatory mechanism in human immune system and variations that affect alternative splicing can play a major role in the outcome of infectious diseases. While, the role of splicing variants and alternatively spliced transcripts hasn’t been studied in TB susceptibility, our group has recently demonstrated its role in the genetics of viral infections. In this project, I will work with Prof. Soumya Raychaudhuri, who is a Principal Investigator on the NIH funded Tuberculosis Research Units (TBRU) project based in Boston, MA and Lima, Peru (LIMMA-TBRU). Prof. Raychaudhuri is generating an unique resource consisting of exome sequencing, targeted gene sequencing, full genome genotyping and RNA sequencing in CD4+ T-cells to better understand the role of human genetic variation and gene expression regulation in CD4+ T-cells in TB progression in Peruvian population. Combining the resources, data and the expertise of the Raychaudhuri lab,in statistical genetics and functional genomics with my experience in the genetics of infectious disease, I will pursue the following aims to decipher the role of alternative splicing in progression from latent to active TB: Aim A1: To find the splicing variants, from exome sequencing and RNA sequencing data, which are associated with TB progression in Peruvian population. Aim A2: To find and validate the CD4+ T-cells-specific alternative splicing events, from transcriptomic data, which are associated with TB progression in Peruvian population.
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