Projekt

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Novel theranostic approaches for stroke based on hyperpolarized Magnetic Resonance Imaging

Titel Englisch Novel theranostic approaches for stroke based on hyperpolarized Magnetic Resonance Imaging
Gesuchsteller/in Hyacinthe Jean-Noël
Nummer 170155
Förderungsinstrument Projektförderung (Abt. I-III)
Forschungseinrichtung Haute Ecole de Santé de Genève (HEdS) HES-SO
Hochschule Fachhochschule Westschweiz - HES-SO
Hauptdisziplin Nervenheilkunde, Psychiatrie
Beginn/Ende 01.09.2017 - 31.08.2020
Bewilligter Betrag 310'687.00
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Alle Disziplinen (4)

Disziplin
Nervenheilkunde, Psychiatrie
Biochemie
Biomedical Engineering
Andere Gebiete der Physik

Keywords (11)

MRI; hyperpolarization; 129Xe MRI; Lactate; Xenon; 13C MRS; Stroke; Neuroprotection; Cerebral blood flow; Cerebral Metabolism; MCAO

Lay Summary (Französisch)

Lead
La perfusion et le métabolisme, essentiels au bon fonctionnement du cerveau, sont tous deux perturbés lors d’une ischémie cérébrale. Mieux comprendre ces perturbations et limiter leur impact est fondamental pour une meilleure prise en charge de l’accident vasculaire cérébral (AVC). Le but de ce projet est de développer une approche dite théranostique - qui combine thérapie et diagnostic. Le principe repose sur l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de traceurs, le xénon et le lactate, connus pour leurs propriétés neuroprotectrices. L’innovation consiste à procéder à l’hyperpolarisation de ces molécules afin d’augmenter considérablement leur signal IRM pour les suivre in vivo. Cette nouvelle modalité d’imagerie permettra de mieux déterminer in vivo la biodistribution de ces neuroprotecteurs ainsi que leurs effets sur le métabolisme dans un modèle animal d’ischémie cérébrale. Une étape essentielle dans la perspective d’un essai clinique.
Lay summary

L’effet neuroprotecteur du lactate dans des modèles animaux d’ischémie cérébrale est démontré, mais les mécanismes biologiques impliqués restent mal connus. Suivre en temps réel le devenir du lactate permettrait de mieux les comprendre. En utilisant une instrumentation de pointe pour l’IRM du 13C hyperpolarisé, il sera possible de visualiser, in vivo, les échanges métaboliques après l’injection de 13C-Lacate hyperpolarisé. Nous pourrons évaluer localement les équilibres biochimiques à travers la quantification de produits métaboliques tels que pyruvate, alanine et bicarbonate.

Les propriétés neuroprotectrice du xénon sont aussi bien connues. De plus, que ce soit en SPECT (133Xe) ou en CT (xenon enhanced CT), il a été utilisé pour quantifier la perfusion cérébrale en clinique depuis des décennies. L’isotope stable 129Xe peut également être hyperpolarisé avec le même procédé que les substrats 13C comme le lactate. Il est donc possible, de suivre par IRM son devenir in vivo après l’avoir injecté ou même fait respirer.

La méthode développée permettra donc d’obtenir les informations essentielles pour l’évaluation de la gravité de l’AVC (perfusion et altérations métaboliques) tout en ayant des effets neuroprotecteurs.

Contexte scientifique et sociétal du projet de recherche

L’AVC est la troisième cause de mortalité dans le monde et la première cause de handicap chez l’adulte. Sa prévalence augmente avec l’âge, ce qui en fait un enjeu de santé publique majeur dans nos sociétés vieillissantes.

L’AVC ischémique - le plus fréquent - est causé par l’occlusion d’une artère cérébrale. Il peut être traité si le flux sanguin cérébral est rétabli rapidement (quatre à six heures). Malgré des résultats précliniques très encourageants, les approches neuroprotectrices visant à lutter contre les mécanismes de mort cellulaires, n’ont, à ce jour, pas montré de bénéfice dans le devenir des patients, ce qui souligne encore l’importance de mieux comprendre ces phénomènes. 

Direktlink auf Lay Summary Letzte Aktualisierung: 12.09.2017

Verantw. Gesuchsteller/in und weitere Gesuchstellende

Mitarbeitende

Verbundene Projekte

Nummer Titel Start Förderungsinstrument
163465 The role of caveolin-1 in blood-brain barrier repair in stroke and traumatic brain injury: towards a general protective strategy for the neurovascular unit 01.05.2016 Projektförderung (Abt. I-III)
162722 Cascade-amplified ultrasound focal ablation (CAMUS) 01.01.2016 Interdisziplinäre Projekte

Abstract

Stroke is the third leading cause of death worldwide and the leading cause of disability in the adult. Stroke incidence increases with age and therefore it is a major public health challenge in the context of the current demographic changes. Ischemic stroke, the most common stroke type, resulting from the occlusion of a cerebral artery can be treated by restoring blood flow to the ischemic brain tissue within a narrow 4.5 to 6h time window, either by iv thrombolysis or mechanical recanalisation. Despite promising preclinical results of neuroprotective strategies targeting ischemic cell death mechanism, all clinical neuroprotection trials failed so far to improve the outcome in ischemic stroke patients.Cerebral perfusion and metabolism are essential for normal brain function and are both disturbed in cerebral ischemia. The aim of this project is to take advantage of hyperpolarization to boost the magnetic resonance (MR) signal of two neuroprotectants, namely xenon and lactate, at therapeutic doses, to understand their biodistribution in vivo and their effect on metabolism in an animal stroke model. This theranostic approach, which uses therapeutic agents as diagnostic tools, will give insight into the mechanisms of neuroprotection. A thorough understanding of the mechanisms involved is an important step in the perspective of a clinical trial.Neuroprotection induced by lactate injection in animal models of stroke has been demonstrated in the Hirt group. Using optimized protocols and dedicated state-of-the-art instrumentation for hyperpolarized (HP) 13C MR imaging, we aim at understanding the underlying mechanism of neuroprotection by recording in vivo in real-time metabolic exchanges and fluxes following the injection of HP 13C-lactate. These data will provide information on the local biochemical balance through the measurement of the metabolic products pyruvate, alanine and bicarbonate. The neuroprotective properties of xenon are also well-known and radioactive xenon or stable xenon enhanced CT has been used for perfusion imaging in a clinical setting for decades. The 129Xe stable isotope can also be hyperpolarized using the same instrumentation as the one originally developed for preparing HP 13C substrates and in vivo imaging can be performed following the delivery of HP 129Xe. The measurement of cerebral perfusion by HP 129Xe MR will allow characterizing the ischemic core and penumbra in each individual. Both neuroprotective agents will also be co-administered to assess their interplay. The complementary information that can be obtained from perfusion and metabolic imaging should be an invaluable diagnostic tool for evaluating stroke severity while providing neuroprotective effects.To develop this novel method and unravel the neuroprotective mechanisms behind lactate and xenon, we bring together 7-year collaboration on HP methodology, in particular HP 129Xe and MR imaging techniques dedicated to HP substrates, with an established clinical and preclinical expertise on stroke including neuroprotective strategies.
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