Project

Discipline

inflammation and cancer; cancer immunotolerance; asbestos; YAP signaling; molecular epidemiology; mesothelioma development; hedgehog signaling; calretinin and calcium transduction; developmental pathways and cancer

Lead
Exposition à l’amiante et développement du cancer : une approche systémique pour détecter la perte d’homéostasie dans l’environnement mésothélial Von der Asbestexposition zur Krebsentstehung : Ein systemischer Ansatz um den Verlust der homöostatischen Kontrolle im mesothelialen Umfeld zu erfassenFrom asbestos-exposure to cancer: a systemic approach to detect loss of homeostatic control in the mesothelial environment
Lay summary
Les maladies associées à une exposition à l’amiante sont encore aujourd’hui un problème majeur de santé publique. Même si l’emploi de l’amiante a été banni dans la plupart des pays occidentaux, y compris en Suisse, l’incidence du mésothéliome continue d’augmenter  à cause de la longue période de latence. Par ailleurs, l’exposition à l’amiante continue dans les pays en voie de développement et des observations expérimentales suggèrent que certains types de fibres artificielles ont les mêmes propriétés que l’amiante, représentant un risque potentiel. Notre principal objectif est de contribuer à une meilleure compréhension du développement du mésothéliome. Plus précisément, nous souhaitons employer le modèle expérimentale de souris hétérozygotes pour le gène suppresseur des tumeurs Nf2, qui développent un mésothéliome après exposition à l’amiante, dans le but 1) de caractériser le système immunitaire et l’activation de voies de signalisation des cellules souches à des stades précancéreux et cancéreux.  Nous chercherons également  de déterminer 2) si la calrétinine, qui est un marqueur pour ce cancer, joue un rôle dans le développement  du mésothéliome soit par un effet direct dans le tissus mésothélial,  soit par un effet sur l’environnement, y compris le système immunitaire. Nous étudierons aussi 3) les conséquences de variation de GAS5, un ARN-non-codant, dont le gène est supprimé dans le modèle expérimental de mésothéliome.  Finalement, 4) nous confronterons nos résultats expérimentaux  aux données obtenues sur des échantillons cliniques. Notre travail générera des informations importantes sur les mécanismes de développement du mésothéliome et ces connaissances devraient aussi être utiles pour l’évaluation du risque lors d’exposition à des fibres artificielles.

Direct link to Lay Summary

Last update: 16.07.2013

Self-organised

Communication	Title	Media	Place	Year

Title	Year

Number	Title	Start	Funding scheme

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a cancer most often associated with the exposure to asbestos fibers. Although asbestos has been banned in most Western countries the incidence of MPM is still raising and asbestos-related diseases are still a major public health problem. In addition MPM incidence will also rise in countries, where asbestos has not been banned yet and where there are no stringent health protection policies. Of concern, mesothelioma could also be induced by man-made fibers (e.g. nanomaterials). Therefore, the investigation of molecular mechanisms of asbestos-induced carcinogenesis in a systemic approach should provide tools for molecular epidemiology in fiber-exposed individuals and will contribute to the understanding of inflammation-driven carcinogenesis. Our working hypothesis is that chronic inflammation/injury activates stem cell signalling and continuous stimulation of repair in an inflammatory setting leads to oncogenic events and escape from immune control. The work proposed herein involves three teams with a long-standing experience in mesothelioma research. Each team has a specific profile with respect to MPM research and the plan is to contribute to this project according to each team’s expertise. All teams will use the same experimental model, i.e. mice heterozygous for the tumor suppressor Nf2 (NF2+/-), which develop mesothelioma after exposure to asbestos, with the aim to characterize immune system and stem cell signalling activation in precancerous stages and during carcinogenesis. In addition we will functionally address the question, whether calretinin, which is currently considered as a positive marker for the identification of MPM, has a role in mesothelioma development. Besides the common work on the identical experimental animal model, each of the three groups will investigate specific molecular aspects in in vitro and in vivo models and results will be confirmed with observations obtained in clinical MPM samples. Our specific aims are to:•- acquire knowledge about the kinetics of the evolution of mesothelium environment and mesothelium tissue during asbestos-driven tumorigenesis•- evaluate the role of calretinin in MPM tumorigenesis including effects on immunotolerance and investigate protein molecular domains of calretinin and pathways possibly responsible for MPM formation•- explore the significance of variation in GAS5, a non-coding RNA, which is decreased upon asbestos-induced tumorigenesis Results obtained within this proposal are expected to provide clinically relevant information on mesothelioma tumorigenesis mechanisms, and the knowledge acquired could also be useful for future molecular epidemiology risk assessments on manmade materials.