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CD8+ T lymphocytes, cytokines, Epstein-Barr virus: towards an unifying mechanism in Multiple Sclerosis?

Titel Englisch CD8+ T lymphocytes, cytokines, Epstein-Barr virus: towards an unifying mechanism in Multiple Sclerosis?
Gesuchsteller/in Du Pasquier Renaud
Nummer 124893
Förderungsinstrument SNF-Förderungsprofessuren
Forschungseinrichtung Service d’Immunologie et d’Allergie Département de Médecine Interne CHUV
Hochschule Universität Lausanne - LA
Hauptdisziplin Immunologie, Immunpathologie
Beginn/Ende 01.05.2009 - 30.04.2011
Bewilligter Betrag 824'412.00
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Alle Disziplinen (2)

Disziplin
Immunologie, Immunpathologie
Nervenheilkunde, Psychiatrie

Keywords (9)

Multiple sclerosis; Virus; Cellular immunity; Epstein-Barr virus; Cytokines; tetramers; cerebrospinal fluid; CD8+ T cells; physiopathology

Lay Summary (Französisch)

Lead
Lay summary
Rôle du virus Epstein-Barr dans le déclenchement de la sclérose en plaques

Contexte : Il n'y a probablement pas une seule cause de la sclérose en plaques (SEP) mais plutôt une conjonction de facteurs, à savoir une combinaison entre des prédispositions génétiques et des agents environnementaux. Parmi ces derniers, le rôle des virus est souvent évoqué. Bien que la SEP ne puisse pas être considérée comme une simple maladie infectieuse, il est en revanche possible que, chez un individu avec un profil immunologique particulier, la rencontre avec un virus déclenche une réaction immunologique excessive. En effet, cette réaction ne s'arrêterait pas à la lutte contre le germe incriminé mais se dirigerait aussi contre des protéines de la myéline, des neurones, etc. S'il reste hypothétique en ce qui concerne la SEP, un tel mécanisme a clairement été démontré dans des maladies telles que le rhumatisme articulaire aigu post-streptococcique ou le syndrome de Guillain-Barré.

Projet : Notre groupe de recherche est particulièrement intéressé par le virus Epstein-Barr (EBV), l'agent de la mononucléose infectieuse. De nombreuses études épidémiologiques suggèrent qu'une infection par EBV au moment de l'adolescence représenterait un facteur de risque important de développer une sclérose en plaques environ dix ans plus tard.

Nous cherchons à comprendre par quels mécanismes complexes ce virus pourrait déclencher la sclérose en plaques chez des sujets particuliers. Nous nous intéressons en particulier à l'interaction entre les lymphocytes T CD8+, les globules blancs spécifiques de la lutte contre les virus, et EBV.

Résultats et perspectives : Nous avons pu démontrer 1) que tous les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle important dans la SEP et 2) qu'il existe, en particulier, une forte réponse des lymphocytes T CD8+ spécifiques pour EBV chez les patients au tout début de leur maladie. Ces résultats suggèrent qu'EBV pourrait jouer un rôle dans le déclenchement de la SEP. Nous cherchons maintenant à comprendre pourquoi il y aurait une réactivation d'EBV particulièrement marquée chez ces patients. Nous cherchons aussi à comprendre s'il existe des réactions croisées entre la réponse contre EBV et les protéines du cerveau des patients SEP.

A terme, ces études, si elles confirment le rôle déclenchant d'EBV dans la SEP, pourraient permettre d'envisager une prophylaxie anti-EBV (vaccin) ou un médicament anti-EBV et donc représenter une thérapie spécifique de la SEP.

Pour en savoir plus :

http://www.immunologyresearch.ch/ial_home/ial_research/ial-research-research-groups/ial_neuroimmunology/ial_multiple_sclerosis.htm
Direktlink auf Lay Summary Letzte Aktualisierung: 21.02.2013

Verantw. Gesuchsteller/in und weitere Gesuchstellende

Mitarbeitende

Verbundene Projekte

Nummer Titel Start Förderungsinstrument
106716 Characterization of CD8+ T lymphocytes in multiple sclerosis and study of their potential involvement in the mechanism of molecular mimicry 01.05.2005 SNF-Förderungsprofessuren
138411 Exploring the connections between the innate and adaptive immune responses at play in multiple sclerosis 01.01.2012 Projektförderung (Abt. I-III)

Abstract

CD8+ T lymphocytes, cytokines, Epstein-Barr virus: towards an unifying mechanism in Multiple Sclerosis?It is commonly thought that a combination of genetic and environmental factors might trigger Multiple Sclerosis (MS). Numerous epidemiological studies, based on serologies, have suggested that the g-herpesvirus Epstein-Barr (EBV) could be one crucial environmental factor. However the EBV-specific cellular immune response was less studied. Yet, if EBV plays a role in MS, it is likely that CD8+ T cells are involved since 1) they are important in the pathogenesis of MS and 2) they play a crucial role in controlling viruses. Pursuing this hypothesis, we have recently shown that there was a strong EBV-specific CD8+ T cell response, IFN-g-mediated, in the blood of patients with early MS (Jilek et al., Brain 2008). By contrast with EBV, no such differences were seen with cytomegalovirus (CMV), suggesting that the enhanced EBV-specific cellular immune response was not due to mere aspecific hyperimmune activation. Now, the question is: why is there an increased EBV-specific immune response in MS patients? The most obvious explanation would be that these patients harbor an increased EBV viral load. Supporting this hypothesis, the group of Aloisi found a high prevalence of EBV-infected B cells in the meninges of patients with MS, but not with inflammatory other neurological diseases (IOND). Interestingly, there were abundant CD8+ T cells in the vicinity of these EBV-infected B cells, and the former showed signs of activation, suggesting that they recognized and attacked EBV-infected B cells. But, another question immediately follows: why would there be an increased EBV viral load in MS patients? Does this depend on a deficient EBV-specific immune response? By analogy, one may refer to the Theiler’s murine encephalomyelitis virus model where genetically susceptible animals are unable to mount a sufficiently strong initial CD8+ T cell response, resulting in a chronic low grade inflammation.In an attempt to determine whether there is a dysregulation of the EBV-specific T cell response in MS, we started to examine the cytokine profile of EBV- or CMV-specific T cells in MS and control subjects.Very preliminary data suggest that there might be a decrease in the cytotoxic granules (perforin, granzyme A, B, and K) in EBV-specific CD8+ T cells. These data are interesting as they would indeed suggest that an EBV-related dysregulation is present in MS.Since MS is a disease of the CNS, we aimed also at characterizing the EBV-specific CD8+ T cell response in the CSF. We show that there is an enrichment in EBV-specific CD8+ T cells in the CSF of MS patients but not of patients with OND, be they inflammatory or not. These findings contribute to strengthen the link between MS and EBV and call for further investigations in this matter.Finally, we began to examine the role of IL-26 for two reasons. 1) this cytokine is important in the transformation of human T cells after their infection by herpes virus Saimiri, yet this transformation looks alike the one of B cells by EBV, raising the question whether IL-26 might also interfere between EBV and its target cells. 2) This cytokine has been shown to play a role in Crohn disease, which, such as MS, is a Th-17-mediated disease. Preliminary results in our laboratory suggest that CD8+ T cells of MS patients harbor a higher content in IL-26 mRNA, suggesting that this cytokine might well be a player in MS. Specifically, we propose: AIM I To determine if there is an altered functional signature of EBV-specific CD8+ T cells in MS AIM II To compare the EBV activity in the CSF and blood of MS patients and control subjects, including: a.) a detection of EBV encoded small nuclear RNA (EBER) in B and plasma cells in the CSF b.) a determination of the precursor frequency of EBV-specific CD8+ T cellsin the CSF, using tetramer HLA class I / viral peptide epitopes c.) a quantification of EBV- and CMV-specific humoral immune response in the CSFAIM III To explore the role and function of IL-26 in MSWe strongly believe that only a precise knowledge of the causes of MS will permit decisive therapeutical advances. It has been hypothesized that, if EBV is indeed a triggering factor of MS, an efficient anti-EBV vaccine might decrease the incidence of MS by 80%. Therefore, there is a strong incentive to study in detail the complex relationship between this virus and the host immunity. These studies 1) will clarify whether EBV is indeed involved in MS and 2) might pave the way for an antigen-targeted immune-based therapy in MS.
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