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Structure-activity relationship of microtubule regulators

English title Structure-activity relationship of microtubule regulators
Applicant Steinmetz Michel
Number 192566
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Paul Scherrer Institut
Institution of higher education Paul Scherrer Institute - PSI
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.05.2020 - 30.04.2024
Approved amount 1'112'000.00
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Keywords (7)

Microtubule targeting agents; X-ray crystallography; Protein-protein interactions; Microtubules; Protein-ligand interactions; Microtubule associated proteins; cryo-electron microscopy

Lay Summary (German)

Lead
Struktur-Aktivitäts-Beziehung von Mikrotubuli-Regulatoren
Lay summary
Mikrotubuli sind dynamische filamentöse Polymere, die aus Tubulin Proteine bestehen und an zahlreichen lebenswichtigen zellulären Prozessen und an der Bildung von Zentriolen, Zilien und Flagellen beteiligt sind. Es ist daher nicht überraschend, dass die abnormale Aktivität von Mikrotubuli häufig mit schweren menschlichen Krankheiten verbunden ist, einschließlich Krebs, Infektionskrankheiten und neurologischen Störungen. Die Untersuchung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung von regulatorischen Proteinen und Liganden, die auf Mikrotubuli wirken, ist daher nicht nur entscheidend, um ihre Rolle für die Gesundheit zu verstehen, sondern auch um Strategien gegen Krankheiten zu entwickeln. Tatsächlich werden Medikamente, die Mikrotubuli binden und deren Dynamik beeinträchtigen, wie beispielsweise Taxol®, seit Jahrzehnten in der Chemotherapie sehr erfolgreich zur Behandlung verschiedener Tumoren eingesetzt. In diesem Projekt möchte ich unsere führende Position auf dem Gebiet der Tubulin-Strukturbiologie nutzen, um einen integrierten strukturellen, rechnerischen und chemischen Ansatz zur Herstellung neuartiger Anti-Tubulin-Verbindungen durchzuführen. Ich schlage ferner vor, die grundlegenden mechanistischen Prinzipien zu untersuchen, mit denen zwei wichtige regulatorische Mikrotubuli-assoziierte Proteinsysteme die intrazelluläre Signalübertragung bzw. die Zentriolbildung steuern. Die folgenden drei Hauptziele werden in diesem Projekt angegangen:

1. Umfassende Charakterisierung der Ligandenbindungsstellen von Tubulin und Herstellung neuartiger chemischen Gerüste für die Entwicklung von Anti-Tubulin-Verbindungen der nächsten Generation.

2. Aufklärung der Struktur-Funktions-Beziehung eines Mikrotubuli-bindenden Proteinkomplexes, der die Zentriolenlänge steuert.

3. Erarbeitung eines mechanistischen Verständnisses, wie ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein Zellen des Immunsystems aktiviert.

Die vorgeschlagenen Arbeiten werden neue Einblicke in die molekularen Mechanismen liefern, die die Bildung von Zentriolen steuern. Es wird ferner eine strukturelle Grundlage für das Verständnis der Rolle von Mikrotubuli bei der schützenden Antitumorimmunität beschreiben. Zu guter Letzt wird die Studie neuartige chemische Gerüste für die Entwicklung innovativer Verbindungen für Grundlagenforschungsanwendungen und möglicherweise vielversprechende Moleküle für die zukünftige Verwendung in der Klinik hervorbringen. 
 
Direct link to Lay Summary Last update: 27.03.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166608 Control of Tubulin Structure and Function by Accessory Proteins and Drugs 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Microtubules are highly dynamic filamentous polymers that are profoundly implicated in numerous vital cellular processes and in the formation of centrioles, cilia and flagella. It is thus not surprising that the aberrant activity of microtubules is often linked to severe human pathologies, including cancer, infectious diseases and neurological disorders. Investigating the structure-activity relationship of regulatory proteins and ligands that act on microtubules is thus not only crucial to understand their role in health but also to develop strategies against diseases. In fact, drugs that bind microtubules and interfere with their dynamics like, for example, Taxol® are very successfully used since decades in chemotherapy to treat different tumours. In this project, I plan to capitalize on our leading position in the tubulin structural biology field to carry out an integrated structural, computational and chemical approach to produce novel anti-tubulin compounds. I further propose to investigate the basic mechanistic principles by which two key regulatory microtubule-associated protein systems control intracellular signalling and centriole formation, respectively. The following three main goals will be tackled: 1. Comprehensively assess and characterize the ligand-binding sites of tubulin, and produce novel small chemical scaffolds for the development of next generation anti-tubulin compounds. 2. Elucidate the structure-function relationship of a microtubule-binding protein complex controlling centriole length.3. Establish a mechanistic understanding of how a microtubule-associated protein activates cells of the immune system.The proposed work will provide new insight into the molecular mechanisms controlling the formation of centrioles. It will further delineate a structural basis for understanding the role of microtubules in protective anti-tumour immunity. Last but not least, the study will produce novel chemical scaffolds for the development of innovative tool compounds for basic research applications and perhaps promising next generation lead molecules for the future use in the clinic.
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