Project

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Artificial Enzymatic Factories

Applicant Paradisi Francesca
Number 192274
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement für Chemie und Biochemie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.09.2020 - 31.08.2024
Approved amount 969'597.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Organic Chemistry
Biochemistry

Keywords (4)

Flow Chemistry; Biocatalysis; Multi-step enzymatic cascades; Enzyme immobilization

Lay Summary (Italian)

Lead
Catene di produzione enzimatica artificiali
Lay summary

In sintesi

 

L’uso di enzimi per facilitare reazioni chimiche che offrano un’alternativa ai metodi sintetici tradizionali sta diventando sempre più attraente, dato che il progresso nel campo è stato enorme nell’ultimo decennio. L’evoluzione scientifica è stata riconosciuta con il massimo prestigio assegnando il Premio Nobel per la Chimica alla Professoressa Frances Arnold per il suo contributo fondamentale nelle tecniche di ingegneria enzimatica nel 2018. Più recentemente, l’uso combinato di enzimi immobilizzati e reattori in continuo ha permesso lo sviluppo di sistemi che mimano il comportamento cellulare dove una molecola viene trasformata in un metabolita intermedio e rimosso in modo efficiente dall’ambiente per evitare accumulo. Questa strategia, di cui il mio gruppo è fra i pionieri, offre ampie possibilità di espansione, dimostrando come anche composti non naturali e di valore (ad esempio farmaci) siano facilmente preparabili.

 

Soggetto e obiettivo

 

In questo progetto di ricerca vogliamo dimostrare come la biocatalisi in flusso, considerata una inter-disciplina tra chimica e biotecnologia, sia estendibile e collegabile ad altre aree quali medicina e la microbiologia. Il nostro obiettivo è quello di stabilire metodologie parallele che hanno come punto in comune l’immobilizzazione enzimatica. Tre diversi aspetti verranno studiati: i) l’integrazione di culture microbiche, capaci di produrre molecole intermedie partendo da zuccheri semplici, con la biocatalisi extracellulare in flusso per ottenere prodotti ad alto valore (idrossitirosolo); ii) l’uso di enzimi immobilizzati capaci di modificare gli antigeni presenti sui globuli rossi per convertire il sangue di tipo A e B nel sangue ti tipo 0 (donatore universale); iii) l’ampiamento delle reazioni possibili di un enzima per favorire la sintesi continua in acqua di molecole di interesse per le aziende chimiche e farmaceutiche.

 

Contesto socio-scientifico

 

Il nostro lavoro avrà un impatto diretto sulle metodologie applicabili a livello industriale, principalmente offrendo un’alternativa solida a strategie sintetiche tradizionali. La dimostrazione che gli enzimi, quando opportunamente immobilizzati, sono robusti, riutilizzabili, completamente bio-compatibili e tollerano concentrazioni di reagenti molto alte, contribuirà ad avvicinare ulteriormente industrie chimiche e farmaceutiche ad approcci più sostenibili senza compromettere la produttività o i costi.

Direct link to Lay Summary Last update: 19.05.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

The overall goal of this proposal is to develop novel routes based on enzymatic catalysis for the synthesis of a series of valuable products, ranging from pharmaceuticals, to biologics, and biological intermediates. The strength of our approach is the multifaceted combination of different technologies to deliver continuous production of molecules under extremely benign environmental conditions with sustainability as the underpinning driver. The aim is to bridge the gap between academic research in biocatalysis and its implementation on a larger scale; we want to demonstrate that biocatalysis is a very robust technology, that is, in fact, simple to implement, reliable, and versatile. Through four work packs (WPs) we will assemble different continuous multi-enzyme cascades, working sequentially, exploiting our well-established expertise in the field and building on our previous work, with the goal of delivering fully self-contained artificial enzymatic factories. These will be individually tailored for both (hybrid)-syntheses (where the ex-vivo biotransformations are linked to microbial fermentation), and for potential crossover to medical applications. Over the next four years, together with the selection of the specific enzymes required for the targeted reactions of the different WPs, we will also focus on the development of strategic biocatalyst (co)immobilization to ensure maximum stability and longevity of each bioreactor (WP1) which will be an integral part of the proposal. The selection of challenging biotransformations goes beyond the state of the art as we look at more complex systems and how our research can be applied to very tangible challenges. The synthesis of hydroxytyrosol (WP2) will combine microbial fermentation with downstream multi-step biotransformations, developing a novel and fully natural process, for the preparation in continuous flow of this powerful antioxidant, starting from simple sugars. In WP3 we will rely on enzyme engineering to broaden the applicability of a recently characterized acyl transferase from Mycobacterium smegmatis and further expand its substrate scope to the synthesis of thioesters (including acetyl-CoA and acetyl-CoA analogues), as well as bulky amides which are core functionalities in many pharmaceuticals. Finally, in WP4, we are moving away from synthetic applications of enzymes and delving into translating our approach to medicine by developing a system which will enable the conversion of A and B blood types to universal O type by blending enzymes recently identified and reported in the literature.The impact of this research has the potential to go well beyond academic development and to cross over to industrial processes as well as modern medicine.
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