Project

Back to overview

Cryo-EM structure and in vivo characterization of the rod CNG channel to accelerate targeted drug development

English title Cryo-EM structure and in vivo characterization of the rod CNG channel to accelerate targeted drug development
Applicant Marino Jacopo
Number 190821
Funding scheme Spark
Research institution Paul Scherrer Institut
Institution of higher education Paul Scherrer Institute - PSI
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.12.2019 - 30.11.2020
Approved amount 108'800.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Biochemistry
Physiology : other topics

Keywords (5)

cryo-EM; in vivo experiments; structure-based drug-design; ion channel; physiology

Lay Summary (German)

Lead
Zyklische Nukleotid-gesteuerte Kanäle als molekulare Ziele zur Entwicklung neuer Medikamente gegen die Gefahr von Retinitis pigmentosa.
Lay summary
Wir verfolgen in diesem Projekt einen kombinatorischen Ansatz um die Wirkstoffentwicklung bei Retinitis pigmentosa zu beschleunigen. Retinitis pigmentosa ist eine angeborene Netzhauterkrankung mit einer vergleichsweisen hohen Anzahl an Neuerkrankungen ohne verfügbare Behandlung. Die Aktivität der sogenannten Cyclisch-Nucleotid-gesteuerte (CNG) Kanäle in den Stäbchenzellen der Netzhaut bilden eine wichtige molekulare Grundlage für Retinitis pigmentosa, weshalb hochspezifische, wirksame CNG-Kanalblocker benötigt werden. Wir wollen die molekulare Struktur von CNG-Kanalmolekülen, die an existierende Kanalblocker gebunden sind, mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (EM) lösen, um die Bindung der Blocker an die Kanäle zu entschlüsseln. Parallel dazu führen wir eine pharmakologische Charakterisierung der Blocker durch ex vivo und elektrophysiologische Experimente in Maus-modellen für degenerative Netzhauterkrankungen durch. Dies wird uns ermöglichen, die Struktur mit den funktionellen Eigenschaften in Beziehung zu setzen und den Weg für ein strukturbasiertes Wirkstoffdesign zu ebnen. Die beiden am Projekt beteiligten Labore sind auf die strukturelle Bestimmung von Proteinkomplexen mittels Kryo-EM beziehungsweise auf in-vivo- und ex-vivo-Untersuchungen von Netzhautpathologien spezialisiert. Angesichts der Tatsache, dass CNG-Kanäle zu einem immer wichtigeren Wirkstoffziel in sensorischen und nicht sensorischen Geweben werden, wird die Bedeutung der Studie weit über das Gebiet der degenerativen Netzhauterkrankungen hinausgehen.
Direct link to Lay Summary Last update: 02.12.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Here we propose a combinatorial approach to accelerate drug development for retinitis pigmentosa. Retinitis pigmentosa is an inherited retinal disease with high incidence and no available treatment. Cyclic-nucleotide gated (CNG) channels in the rod photoreceptors of the retina are at the molecular basis of retinitis pigmentosa, thus specific and potent channel blockers are needed. We aim at solving the structure of the rod CNG channel by cryo-electron microscopy (EM) bound to channel blockers to unravel their binding sites. Parallel pharmacological characterization of blockers by ex vivo and electrophysiological experiments in retinal degeneration mouse models will allow us to relate structure to functional properties, and pave the way for structure-based drug design. Our laboratories are respectively established in the structural determination of protein complexes by cryo-EM, and in vivo and ex vivo studies on retinal pathologies. With CNG channels emerging as increasingly important drug targets in sensory and non-sensory tissues, this study will reach in potential far beyond treating retinal degeneration.
-