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Relapsing-remitting intestinal inflammation: the contribution of resident immune cells

English title Relapsing-remitting intestinal inflammation: the contribution of resident immune cells
Applicant Müller Christoph
Number 189277
Funding scheme Project funding (special)
Research institution Institut für Pathologie Medizinische Fakultät Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.11.2019 - 31.05.2022
Approved amount 516'667.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (5)

Large nested project SIBDCS; Intestinal macrophages; Inflammatory bowel diseases; Tissue resident memory cells; Metabolites (host and microbiota -derived)

Lay Summary (German)

Lead
Chronisch entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Morbus Crohn oder Kolitis ulzerosa sind schwere Krankheiten, die auch dadurch gekennzeichnet sind, dass sich Perioden mit aktiven Krankheitsschüben mit zeitlichen Abschnitten abwechseln, in denen der Krankheitsverlauf nicht weiter fortschreitet (chronisch schubförmig - remittierende Krankheiten). Die Faktoren, die einen neuen Krankheitsschub auslösen, sind dabei wenig bekannt.
Lay summary

In einem Mausmodell einer durch CD4 T Zellen vermittelten Entzündung des Dickdarms( Kolitis), haben wir kürzlich festgestellt, dass durch eine Antikörper-vermittelte Entfernung der CD4 T Zellen eine rasche Remission der Krankheit induziert werden kann.  Rund zwei Wochen nach Antikörperbehandlung kommt es jedoch spontan zu einer erneuten Aktivierung der Krankheit. Dabei werden die wenigen CD4 T Zellen, die noch im Darmgewebe (und allenfalls in anderen Geweben) vorhanden sind, aktiviert und erscheinen auch wieder im Blut.

Ziele

Mit unseren Untersuchungen möchten wir folgende Fragen beantworten:
- Sind bei den verschiedenen Krankheitsschüben stets die gleichen T Zellen, d.h. die auch eine identische Spezifität haben, an der Auslösung eines Krankheitsschubes beteiligt?

- Weisen die CD4 T Zellen gleicher Spezifität während einem aktiven Krankheitsschub und in Remission stets die gleichen Funktionen auf, oder können sie je nach Umgebung ihre Funktionen verändern?

- Gibt es Möglichkeiten diese CD4 T Zellen in den Ruhephasen der Krankheit so zu beeinflussen, dass ein erneuter Schub einer Erkrankung verzögert, oder sogar verhindert werden kann?

Welche neuen Erkenntnisse können mit diesen Untersuchungen zum Wohl der Patienten mit IBD gewonnen werden?

Aufgrund der erhobenen Befunde am Mausmodell einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung möchten wir auch untersuchen, ob in Patienten mit diesen Darmkrankheiten (Morbus Crohn, Kolitis ulzerosa, oft als IBD; Inflammatory Bowel Diseases, bezeichnet),  ähnlich wie in unserem Mausmodell das Auftreten im Blut von bestimmten  CD4 T Zellen, die normalerweise nur im Darm vorhanden sind, einen sich anbahnenden erneuten Krankheitsschub anzeigen. Dieser letzte Teil der Arbeiten wird in enger Zusammenarbeit mit der Swiss IBD Cohort Study (SIBDCS) durchgeführt, die ebenfalls vom Schweizerischen Nationalfonds unterstützt wird.
Direct link to Lay Summary Last update: 11.10.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
170084 Intestinal tissue resident memory T cells in inflammation and homeostasis 01.11.2016 Project funding (Div. I-III)
177523 Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study (SIBDCS) 01.04.2018 Cohort Studies Large
170084 Intestinal tissue resident memory T cells in inflammation and homeostasis 01.11.2016 Project funding (Div. I-III)
154414 The Host-Microbial Superorganism 01.01.2015 Sinergia

Abstract

Using our recently established reversible mouse model of colitis we propose to identify critical factors that regulate remission - relapse transition on colitis. These data will be corroborated on biosamples from patients with inflammatory bowel diseases. In particular, we will focus on the role of tissue-resident memory (TRM) CD4 T cells and monocyte/macrophages in relapsing-remitting colitis. Further, we will identify critical metabolites from host and microbiota that regulate the functional differentiation and local tissue retention of intestinal resident immune cells. Main hypotheses-Identical CD4 T cell clones are immunodominant during acute colitis, remission, and subsequent relapse. They show, however, at least partial plasticity in their effector functions during relapsing-remitting disease. - Intestinal TRM CD4 T cells and/or macrophages are thus amenable to specific interventions to extend the remission period, or even to prevent relapses.- Candidate pathways involved in the regulation of remitting vs. relapsing disease identified in the reversible mouse model(s) are also operative in patients with relapsing-remitting inflammatory bowel diseases (IBD). Methodology - In our reversible mouse model of colitis the colitogenic CD4 T cells will be followed by scRNA-Seq at the TCR clonotype-, and the single-cell transcriptome level for quantitative and qualitative changes during acute, remitting, and relapsing disease. Functional characterization of CD4 T cell and monocyte/ macrophage subsets will be done ex vivo (e.g. mRNA profiling, FACS, cytokine secretion ex vivo). Differential migrating capacities of CD4 T cells in vivo will be monitored by 2-photon microscopy.- The involvement CD4 TRM cells in the regulation of relapsing-remitting colitis will be directly tested using genetically modified CD4 T cells (e.g. Rgs1-/-, Hobit-reporter/DTR, CD4-dnTGFBRII mouse lines).- Metabolomic changes during relapsing-remitting disease and the consequences of specific interventions (e.g. change of diet (e.g. Trp-deficient, or supplemented diet), administration of specific inhibitors, agonists or antagonists) will be monitored in urine and feces of experimental mice.- Data obtained in the reversible CD4 T cell transfer model of colitis will be corroborated in a longitudinal series (quiescent, vs. active disease) of biopsies and blood samples from patients with IBD, enrolled in the Swiss IBD cohort study.Main expected findings - To further enlighten our understanding of tissue-resident CD4 T cells in chronic relapsing-remitting colitis (e.g. their functional plasticity vs. stability; survival/longevity, and their mechanisms or retention in the local tissue).- To gain insight into the complex interactions between CD4 T cells and macrophages in distinct stages of relapsing-remitting colitis.- To assess the potential of metabolomic profiling to monitor imminent relapses and to define targeted therapies.- Gain insight into the pathogenesis of human IBD, notably on the impact of (tissue-resident) memory T cells and/or changes in the innate immune system in the regulation of relapsing-remitting disease.
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