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Mendelian randomisation to reveal context-specific exposome-disease networks

English title Mendelian randomisation to reveal context-specific exposome-disease networks
Applicant Kutalik Zoltan
Number 189147
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive - IUMSP CHUV et Université de Lausanne
Institution of higher education University of Lausanne - LA
Main discipline Methods of Epidemiology and Preventive Medicine
Start/End 01.03.2020 - 29.02.2024
Approved amount 828'361.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Methods of Epidemiology and Preventive Medicine
Mathematics

Keywords (5)

Bayesian inference; Genome-wide association study; causal inference; Mendelian randomisation; gene-environment interaction

Lay Summary (French)

Lead
C’est relativement facile d'étudier la cooccurrence de certains facteurs (de risque) et de mesures de santé ou d'événements pathologiques, mais cela ne nous dira pas si le facteur testé est une cause, une conséquence ou un simple corrélat de d’une maladie. Déduire des relations causales est extrêmement difficile et repose toujours sur des hypothèses clés.
Lay summary
La Randomisation Mendélienne est une technique d'inférence de causalité qui exploite le fait que les variantes génétiques sont attribués de manière aléatoire et, lorsqu'ils sont associés de manière fiable à un facteur de risque, ils représentent un essai contrôlé randomisé naturel pour étudier les conséquences causales du facteur de risque associé. Dans ce projet, nous introduirons des innovations méthodologiques significatives dans les approches de MR existantes. En particulier, (1) nous réduirons substantiellement les hypothèses de la méthode (via la modélisation d'un facteur de confusion héréditaire non-mesuré); (2) explorer les relations non-linéaires et spécifiques au contexte (par exemple, que chez les fumeurs) entre les facteurs de risque et les résultats pour la santé; (3) étudier les effets simultanés d'un ensemble de facteurs de risque multiples et combinés. Il est important de noter que notre approche n’utilise pas de données génétiques individuelles, seules les résultats d'association des études les plus vastes à ce jour. Ces avancées permettront d’obtenir une résolution très haut de l’architecture complexe des réseaux risque-maladie. Les connaissances générées peuvent améliorer de stratégies d'intervention personnalisées en santé publique.
Direct link to Lay Summary Last update: 30.09.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
169929 Systems level understanding of the genetic architecture of complex human traits 01.01.2017 Project funding (Div. I-III)
169929 Systems level understanding of the genetic architecture of complex human traits 01.01.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Epidemiological studies are predominantly observational, from which drawing causal inference remains a major challenge. Mendelian randomisation (MR) studies harness robust genetic associations to infer potential causal effects of an exposure on outcomes. In this project we will introduce significant methodological innovations to existing MR approaches in numerous aspects: 1.Extending the causal network: Explicitly model latent, heritable confounders and a large number of exposures and outcomes simultaneously to gain a systems level insight into the causal networks.2.Context-specific causality: Investigate how the exposure-disease causal effects change as a function of an environmental context (e.g. age, sex or socio-economic status). In addition, consider the causal effects of exposures through shared household/neighbourhood (e.g. impact of passive smoking).3.Composite exposure causality: Derive various composite measures of certain exposure classes (e.g. obesity-related traits) and compute the causal effect of the obtained meta-exposures on diseases.Most of the proposed extensions use genome-wide association summary statistics to estimate direct causal links in an underlying structural equation model treating the underlying SNP effects as random while accounting for the LD score and population stratification. All developed methods will be applied to simulated- and real data from large biobanks (UK, Estonia, Finland) with obesity-, lifestyle-, socio-economic factors as exposures and cardio-metabolic traits as outcomes. These advances will provide a global view on the intricate architecture of exposome-disease networks at an unprecedented resolution. In turn, the generated knowledge can lead to improved public health policies and complex intervention strategies.
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