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Diversity and compartmentalisation of monocytes & macrophages and immuneparesis in patients with cirrhosis

English title Diversity and compartmentalisation of monocytes & macrophages and immuneparesis in patients with cirrhosis
Applicant Bernsmeier Christine
Number 189072
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2020 - 31.12.2023
Approved amount 757'045.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (8)

Innate immune response; infection susceptibility; Chronic liver disease; TAM receptors; Cirrhosis; M-MDSC; monocytes; macrophages

Lay Summary (German)

Lead
Die Infektabwehr von Patienten mit Leberzirrhose ist gestört. Dies führt zu dem Dilemma, dass die Patienten häufiger Infektionen erleiden, und dass sich der Zustand der Leberzirrhose durch diese Infektionen weiter verschlechtert, welches ein Versagen der Leber und anderer Organe mit sich bringen und zum Tode führen kann. Unser Projekt untersucht daher die angeborene Immunantwort in unterschiedlichen Organen bei Patienten mit Leberzirrhose.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojektes

In diesem Forschungsprojekt werden spezifische Abwehrzellen, Monozyten und Makrophagen genannt, in verschiedenen Organen bei Patienten mit Leberzirrhose differenziert untersucht, um zu verstehen, wie ihre Funktion beeinträchtigt ist. Wir nehmen an, dass sich diese Abwehrzellen im Körper in den unterschiedlichen Organen den lokalen Bedingungen anpassen, und sich somit eine Vielzahl von „Zellpopulationen“ mit spezifischen Funktionen ausbildet. Bei Leberzirrhose ist es entscheidend, dass die Abwehrzellen in der Leber Entzündungsreaktionen begrenzen, um die Organfunktion zu erhalten. Im Gegensatz dazu ist es wichtig, dass im Blutkeislauf und anderen Organen die Entzündungsreaktion zur Infektabwehr hoch aktiv bleibt.

Sollten sich bei Leberzirrhose Zellpopulationen mit abgeschwächter Abwehrfunktion im Blut und gewissen Organen anhäufen, könnte dies die erhöhte Infektneigung der Patienten erklären. Daher wird auch in Modellen untersucht, ob es möglich ist, die Funktion dieser Abwehrzellen gezielt zu verbessern, um die Infektabwehr zu steigern.

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes

Die Leberzirrhose ist eine häufige Erkrankung mit hoher Sterblichkeitsrate, bei der die Patienten interessanterweise häufig an den Folgen von Infektionen versterben. Eine Heilung von der Leberzirrhose ist selten möglich, oft nur durch Lebertransplantation. Die detaillierte Kenntnis der veränderten angeborenen Immunantwort könnte dazu beitragen, dass die Infektabwehr bei Patienten mit Leberzirrhose in Zukunft unterstützt werden könnte, um das Fortschreiten der Erkrankung abzumildern und Organe zu sparen.

Direct link to Lay Summary Last update: 07.12.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
159984 Activation of MERTK­-signalling in monocytes/macrophages - a mechanism to explain susceptibility to infection in patients with cirrhosis and a future therapeutic target? 01.10.2015 Project funding (Div. I-III)
164083 Flow cytometer for multiparametric analysis of rare cell populations 01.12.2015 R'EQUIP

Abstract

Background and rationale: Cirrhosis of the liver is a systemic condition with raising prevalence, high morbidity and mortality and lack of therapeutic options other than transplantation. Infectious complications are independent predictors of prognosis being the leading cause of decompensation, liver failure and death. Infection susceptibility due to immuneparesis has been proposed to substantially accelerate progression of cirrhosis; underlying mechanisms remain underexplored. Currently development of targeted immune-modulatory therapy is debated. Recent work from my group discovered distinct subsets of the monocytic lineage in the circulation of patients with cirrhosis at different stages: Monocytic myeloid derived suppressor cells (M-MDSC) (Bernsmeier et al., 2018), immune-regulatory CD14+DR+AXL+ (Brenig et al., submitted) and CD14+MERTK+ cells (Bernsmeier et al., 2015a). In advanced stages of cirrhosis these dysfunctional subsets prevailed over regular monocytes, associated with reduced capacity to repel microbial challenge, infection susceptibility and adverse prognosis. Our proof-of-principle experiments verified enhanced innate immune function of these subsets by specific agonists and inhibitors, respectively. It is evident, that monocyte and tissue macrophage differentiation appears context specific. In line with this, we revealed a distinct diversity of monocytic cell differentiation (CD14+DR+AXL+; CD14+MERTK+) in the circulation and liver.Overall objectives: The primary objective is to systematically decipher the diversity of monocyte and macrophage differentiation in different compartments in patients with cirrhosis at different stages ex vivo on a transcriptional (scRNAseq), translational (FACS,IHC) and functional level (diverse methods). Specific aims The secondary aim is to dissect mechanisms of monocyte/ macrophage differentiation including the influence of diverse compartmental cells and soluble factors in in vitro models, and the longitudinal effect of bacterial infection and sterile inflammation in patients with cirrhosis ex vivo. The tertiary aim is to evaluate a potential translation to future immunotherapy using agents modulating monocyte and macrophage function in vitro and a murine model of fibrosis.Expected results and impact: We expect to identify the composition of functionally distinct monocyte/macrophage subsets in different compartments and stages of cirrhosis. Moreover we expect to understand the underlying context specific mechanisms, as well as systemic and compartmental effects of specific immune-modulatory agents. Detailed knowledge of the diversity, compartmentalisation and function of distinct subsets of the monocyte-macrophage lineage at different stages of cirrhosis enhances our understanding of the underlying complex pathophysiology and enables a valid discussion about possible immunotherapeutic strategies that may revert immune function, and reduce need for liver transplantation and death. Specific immune-modulatory agents targeting these monocyte/macrophage subsets (M-MDSC, CD14+DR+AXL+, CD14+MERTK) have been tested in pre-clinical studies in humans and a translation to patients with cirrhosis seems possible, if shown sensible in regards to compartment specific effects.
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