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Distinct PI3Kg Complexes in Inflammation, Allergy and Metabolic Control

English title Distinct PI3Kg Complexes in Inflammation, Allergy and Metabolic Control
Applicant Wymann Matthias
Number 189065
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Cellular Biology, Cytology
Start/End 01.11.2019 - 31.10.2023
Approved amount 873'021.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cellular Biology, Cytology
Biochemistry

Keywords (5)

Immunity; Allergy; Obesity; Inflammation; Metabolism

Lay Summary (German)

Lead
Rezeptoren auf Zelloberflächen übertragen spezifische Signale und können die Innenseite der Plasmamembran verändern. So werden durch die Aktivierung von sogenannten Lipid-Kinasen Phosphoinositide mit einer zusätzlichen Phosphatgruppe versehen. Durch Rezeptoren aktivierte Phosphoinositide 3-Kinasen (PI3K) generieren Phosphatidylinositol(3,4,5)-Tris-Phosphat. Dieses Lipidprodukt dient als Andockstelle für viele intrazelluläre Signalkaskaden. PI3K spielen deshalb eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung und Metastasenbildung, Autoimmunität, Allergien, Herz- und Kreislaufkrankheiten und dem metabolischen Syndrom.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts
Wegen ihrer vielfältigen Bedeutung in pathophysiologischen Prozessen sind PI3K als therapeutische Ziele identifiziert worden. Die katalytischen Untereinheiten der PI3K Isoformen PI3Ka, b und d sind mit einer regulatorischen p85 Untereinheit assoziiert, welche den Enzymkomplex an aktivierte Tyrosinkinase-Rezeptoren oder deren Substrate binden. Im Gegensatz dazu wird die PI3Kg über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und trimerische G-Proteine aktiviert. Die Adapter Untereinheiten der PI3Kg, entweder p84 oder p101, haben keine konservierten Proteindomänen, und ihre funktionelle Interaktion mit der katalytischen p110g Untereinheit ist wenig verstanden. Dazu kommt, dass p84 und p101-assoziierte p110g unterschiedliche zelluläre Antworten auslösen, und in der Plasmamembran verschieden lokalisiert sind.
Wir wollen deshalb in Mausmodellen untersuchen inwieweit p84- und p101-abhängige PI3Kg Aktivitäten in Allergie, Fettleibigkeit und Autoimmunität eine Rolle spielen. Dabei wird auch berücksichtigt, dass p84 und p101 in weissen Blutkörperchen verschieden exprimiert werden.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des ForschungsprojektsDas geplante Projekt soll das Verständnis der physiologischen Rolle der PI3Kg vertiefen, und langfristig dazu beitragen, dass eine zell-, respektive Adapterprotein-spezifische Kontrolle der PI3Kg Aktivität möglich wird. Das könnte dazu beitragen, die PI3Kg Aktivität zu modulieren ohne Immunabwehr-Reaktionen zu beeinträchtigen.

Direct link to Lay Summary Last update: 03.10.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
153211 Targeting PI3K Interactions in Disease 01.01.2015 Project funding (Div. I-III)
143699 Kovalente Tag Chemie - Intrazelluläre Kontrolle von Receptoren und Signalen 01.01.2013 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) family members comprising the class I PI3Ks integrate signals from cell surface receptors and produce PtdIns(3,4,5)P3. The latter serves as a docking site for multiple effector proteins, such as protein kinase B/Akt (PKB/Akt), eliciting activation of the mechanistic target of rapamycin (mTOR). Consequently, PI3Ks promote cell growth, proliferation, migration and counteract apoptosis, and have been identified as valuable targets in oncology. Mechanistic, genetic and pharmacological data have associated specific class I PI3K isoforms with cancer, immunity and inflammation, allergy, metabolic control and cardiovascular disease. While the activation of class IA PI3Ks (PI3Ka, ß, and d, which are associated with p85-like regulatory subunits), is well described, the activation of class IB PI3K? has not been fully elucidated.The dogmatic activation of PI3K occurs downstream of G protein-coupled receptors (GPCRs), and is mediated by trimeric G proteins. PI3K? is a heterodimeric complex of the catalytic p110? subunit, and one adapter subunit, comprising of either p84 or p101. As we have demonstrated earlier, p84 and p101 operate non-redundantly, and the p84- and p101-PI3K? complexes produce distinguishable PtdIns(3,4,5)P3 submembrane pools with distinct cellular functions. Moreover, we have shown that p110 is phosphorylated and activated by protein kinase Cß (PKCß) in IgE-stimulated mast cells.Here we propose to investigate PI3K? adapter dependencies in mouse models for allergy, obesity, and loss of PI3Kd-induced (auto-) immunity. The approach builds on mouse models we have previously explored using p110? null mice. As PI3K? complexes occur in hematopoietic cells in different p84/p101 ratios, adapter protein contributions to specific cell responses are not well understood.The planned experiments aim to define cellular networks and cell types required in the above-mentioned disease states, and to explore if specific PI3K? complexes relay cell-specific responses. In allergy, FceRI-expressing mast cells express p84, in obesity macrophages with p84 and p101 contribute to insulin resistance, and an ill-defined cellular compartment modulates thermogenesis maintaining a lean phenotype in PI3K? mice. Lymphocytes seem dominated by p101, but also here non-cell autonomous processes influence lymphocyte development and the progression of autoimmunity.Moreover, sometimes controversial PI3K? interactions have been claimed to redefine anti-inflammatory PI3K? as a target in cancer. Novel approaches are proposed to validate and map current and novel PI3K? interactions at the membrane to further elucidate PI3K?-adapter protein function.
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