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Functional dissection of ChAHP complexes in healthy and diseased states

English title Functional dissection of ChAHP complexes in healthy and diseased states
Applicant Bühler Marc
Number 188835
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.10.2019 - 30.09.2023
Approved amount 1'112'000.00
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Keywords (9)

Helsmoortel-Van der Aa Syndrome; Epigenetics; Chd4; ChAHP; HP1; Adnp; Genome regulation; Autism-Spectrum-Disorders; 3D genome organization

Lay Summary (German)

Lead
Mutationen im Gen welches für das ADNP Protein codiert führen zu einer Krankheit die zu den Autismus-Spektrum-Störungen gezählt wird. Leider ist sehr wenig über die Funktion des ADNP Proteins bekannt. Das Ziel dieses Projektes ist es die molekulare Funktion von ADNP aufzuklären. Dies ist wichtig für ein besseres Verständnis der Krankheit und für die Entwicklung potentieller Therapien.
Lay summary

Helsmoortel-van-der-Aa-Syndrom wird durch Mutationen im ADNP Gen verursacht. Obwohl erst kürzlich beschrieben könnte es sich bei Mutationen in ADNP um eine der häufigeren Ursachen von geistiger Behinderung handeln. Über die molekulare Funktion des ADNP Proteins ist sehr wenig bekannt.
Wir haben kürzlich gezeigt, dass ADNP zusammen mit zwei anderen Proteinen den ChAHP Komplex bildet. ChAHP verhindert das Ablesen von bestimmten Genen und kontrolliert die 3-Dimensionale Struktur des Erbguts. Ziel dieses Projekts ist es zu Untersuchen welche Rolle dabei die einzelnen Untereinheiten des ChAHP Komplex spielen. Des Weiteren wird Untersucht, ob zusätzliche ChAHP ähnliche Komplexe existieren. Dazu werden verschiedene Zellkultur-Systeme und hochmoderne Genexpressionsanalyse-Methoden verwendet. Schliesslich wird untersucht inwiefern Mutationen in ADNP die normale Funktion von ChAHP stören. Wir erhoffen uns dadurch ein besseres Verständnis einer Krankheit mit bislang unbekannter Ursache.

Direct link to Lay Summary Last update: 07.10.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

My laboratory has recently discovered a novel chromatin regulatory complex that assures accurate cell fate decisions upon external cues. This complex, which we refer to as ChAHP, consists of a zinc-finger transcription factor (ADNP), a chromatin remodeler (CHD4), and the well-known heterochromatin binding protein (HP1). Intriguingly, de novo mutations in the ADNP gene cause Helsmoortel-Van der Aa syndrome, a complex neurological developmental disorder that was first described only in 2014. The main goals of this project proposal are: First, elucidating the contributions of individual ChAHP components to the overall activity of the complex. Second, to consolidate preliminary results indicating the existence of additional ChAHP-like complexes in pluripotent and differentiated cells. Third, to identify entry points for treatment of Helsmoortel-Van der Aa syndrome. Towards reaching these objectives, we will use mouse embryonic stem cells as a model to perform ChAHP loss-of-function studies. We will tag, delete, and modify genes encoding ChAHP complex components and assess functional impact on gene expression and chromatin features at a genome-wide level by next-generation sequencing based techniques such as ChIP-seq, RNA-seq, ATAC-seq, 4C-seq, and Hi-C. The research that we have planned addresses fundamental questions in a new field of research. Studying ChAHP and related complexes promises to deliver results that are highly relevant for our basic understanding of stem cell biology and cell fate determination, chromatin remodeling, and the organization of the genome in the 3-dimensional space.
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