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Repurposing of a clinically used poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for the experimental therapy of ARDS

English title Repurposing of a clinically used poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for the experimental therapy of ARDS
Applicant Szabo Csaba
Number 188525
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Département de Médecine Université de Fribourg
Institution of higher education University of Fribourg - FR
Main discipline Pathophysiology
Start/End 01.03.2020 - 29.02.2024
Approved amount 700'000.00
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Keywords (12)

Cell death; Acute lung injury; Free radicals; Oxidative stress; Mitochondria; Poly(ADP-ribose) polymerase; Translational research; Drug Repurposing; Inflammation; Critical Illness; DNA repair; Metabolism

Lay Summary (German)

Lead
Repurposing (Wiederverwendung) eines PARP-Inhibitors zur Therapie akuter Lungenerkrankungen
Lay summary
Poly (ADP-Polymerase) 1 (PARP1) ist ein Protein in unseren Zellen. Es hat einige wichtige Funktionen in normalen Situationen, kann aber auch am Fortschreiten verschiedener Krankheiten beteiligt sein. In den 2000er Jahren starteten viele Pharmaunternehmen ihre PARP-Hemmer-Programme, die sich ausschließlich auf die Krebstherapie konzentrierten. Der erste ultrapotente PARP-Hemmer, Olaparib, wurde 2015 für die Therapie von Eierstockkrebs zugelassen. Mehrere andere PARP-Hemmer wurden kürzlich zugelassen oder befinden sich in späten klinischen Studien. Die klinische Verfügbarkeit von Olaparib eröffnet den Weg für eine Ausweitung des klinischen Einsatzes von PARP-Inhibitoren bei anderen Krankheiten als Krebs. Die akute Lungenkrankheit (ARDS) ist ein Hauptindikator für solche "repurposing" (Wiederverwendung) bemühungen. Wir gehen davon aus, dass neuartige, klinisch zugelassene PARP-Inhibitoren in ARDS-Labormodellen einen wirksamen Schutz gegen Zellfunktionsstörungen, Entzündungen und Lungenversagen bieten. Wir erwarten auch, dass wir nach dem Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit aller 4 klinisch zugelassenen PARP-Inhibitoren einen einzigen PARP-Inhibitor identifizieren können, der das beste Wirksamkeits- / Sicherheitsprofil aufweist und sich am besten für die Wiederverwendung zur Therapie der akute Lungenkrankheit. Unseren Studien sind unerlässlich, um die spätere Einführung eines klinisch zugelassenen, wiederverwendbaren PARP-Inhibitors für die Therapie von Patienten mit ARDS zu unterstützen.
Direct link to Lay Summary Last update: 27.09.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
179434 Cardiovascular and metabolic roles of the 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase/H2S pathway 01.05.2018 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Poly(ADP-polymerase)1 (PARP1, the major isoform of a family of poly(ADP-ribosyl)ating enzymes), a constitutive nuclear and mitochondrial enzyme, is a key regulator of DNA repair, cell death and gene expression. Activation of PARP1 in response to reactive oxidants / free radicals promotes cell death and pro-inflammatory signaling in various forms of critical illness. Recently, PARP1 activation was demonstrated in various forms of human disease (including various forms of critical illness). A significant limitation of the field has been that no potent or specific PARP inhibitors were available for clinical or translational efficacy studies. While in the 2000's many pharmaceutical companies launched their PARP inhibitor programs, these efforts focused exclusively on oncology indications (independently from its role in critical illness, PARP also plays a role in cancer cell DNA repair and anticancer drug resistance). The first ultrapotent PARP inhibitor, olaparib, has been approved for the therapy of ovarian cancer in 2015 by the EMEA and the FDA, with several other PARP inhibitors more recently approved or in late-stage clinical trials. The clinical availability of olaparib opens the way for expanding the clinical use of PARP inhibitors for non-oncological indications. As outlined in our recent position paper, acute respiratory distress syndrome (ARDS) represents a prime indication for such repurposing' efforts, as it is supported by preclinical data with earlier generation PARP inhibitors and by recent data with olaparib in various preclinical models of critical illness. We hypothesize that novel, clinically approved PARP inhibitors will be efficacious in protecting against cell dysfunction, hyper-inflammation and organ failure in preclinical models of ARDS. We also expect that - after comparing the efficacy and safety of all 4 clinically approved PARP inhibitors - we will be able to identify one single PARP inhibitor that will exhibit the best efficacy/safety profile. This inhibitor will, in turn, progress into follow-up efficacy and safety studies. The data generated in the current project are essential to support subsequent clinical testing of a clinically approved, repurposable PARP inhibitor for the therapy of patients suffering from ARDS.
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