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Mechanisms that time the onset of adulthood

English title Mechanisms that time the onset of adulthood
Applicant Grosshans Helge
Number 188487
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research
Institution of higher education Institute Friedrich Miescher - FMI
Main discipline Embryology, Developmental Biology
Start/End 01.11.2019 - 31.10.2023
Approved amount 1'112'000.00
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Keywords (12)

developmental timing; genetics; heterochronic; quantitative imaging; modeling; C. elegans; puberty; juvenile; adult; temporal patterning; larva; molting

Lay Summary (German)

Lead
Wie wird der Beginn der Pubertät kontrolliert? Im Menschen sind die entsprechenden Mechanismen weitgehend unbekannt. Im Fadenwurm Caenorhabditis elegans wurden jedoch relevante Kontrollfaktoren identifiziert. Das Projekt erforscht, wie sie Entwicklungsprozesse zeitlich steuern.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojektes

Ein zentraler Entwicklungsschritt im Menschen ist der Übergang vom Jugendstadium ins Erwachsenenalter, die Pubertät. Im Gegensatz zum Menschen ist die Steuerung eines analogen Übergangs zum erwachsenen Tier in C. elegans gut erforscht und erfolgen durch eine Kaskade aus sogenannten heterochronischen Genen. Aktuelle Modelle reichen jedoch nicht aus, um zu erklären, wie Zeit im Organismus erfasst und ausgewertet wird. Um dies zu ändern, werden wir quantitative mathematische Modelle erstellen und experimentell testen. Zentral ist hierbei die zeitlich hochaufgelöste Erfassung der Muster heterochronischer Geneexpression während der Fadenwurmentwicklung. Darüber hinaus werden wir durch gezielte Manipulation die Funktion spezifischer, unzureichend charakterisierter heterochronischer Gene klären.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Obwohl essentiell für die Entwicklung mehrzelliger Lebewesen, sind zeitliche Steuerungsprozesse bisher nur in Ansätzen verstanden. Ihre Erforschung ist daher von grossem grundlagenwissenschaftlichem Interesse. Gleichzeitig mehren sich die Hinweise, dass menschliche Varianten heterochronischer Gene den Beginn der Pubertät beeinflussen. Die Analyse ihrer Funktion im Fadenwurm kann daher mögliche Einblicke in Prozesse liefern, deren Fehlfunktion zu verfrüht einsetzender menschliche Pubertät und damit einem erhöhten Risiko für diverse Gesundheitsstörungen führt.

Direct link to Lay Summary Last update: 03.10.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
163447 Post-transcriptional gene regulation in development: the function of LIN-41/TRIM71 01.06.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Proper development of tissues, organs and entire organisms relies on faithful timing and coordination of cell fate choices. Research on Caenorhabditis elegans has driven the identification of dedicated, genetically encoded mechanisms that enable such temporal control. Specifically, so-called heterochronic genes time the onset of the juvenile-to-adult (J/A) transition in this nematode. Recently, orthologues of heterochronic genes have been implicated in the timing of J/A transition, i.e., puberty, in mice and humans, implying a phylogenetically conserved function of this pathway. Knowledge of numerous C. elegans heterochronic genes has permitted formulation of pathway models to explain how temporal patterning can be implemented genetically. However, available models fail to sufficiently explain observed phenotypes, and have not yet converged on a consensus. Models also assume certain heterochronic gene expression patterns over time, but these assumptions await systematic testing. Finally, the models cannot predict quantitatively how pathway perturbations alter temporal expression patterns of heterochronic genes or produce phenotypes, and can only poorly do so qualitatively.In Aim 1, we propose to build and test mathematical models that have greater explanatory value as to how the passage of time is recorded and acted upon. We will test and improve these, and previously formulated, models through quantitative phenotypic and gene expression analyses. In particular, we will acquire temporally highly resolved expression patterns of heterochronic genes across larval development. To this end, we will combine genome editing and a novel quantitative imaging approach that enables parallel tracking of gene expression and development for hundreds of individual, freely moving animals over several days. We will further use controlled perturbations of heterochronic gene activity to test model predictions. In Aim 2, we will focus on establishing molecular functions of a poorly characterized, but crucial parallel arm of the heterochronic pathway centered on the Hunchback/Ikaros transcription factor HBL-1. Although Drosophila Hunchback and mammalian Ikaros function in brain temporal patterning, an essential role of C. elegans HBL-1 for embryonic viability has impeded dissection of its function in J/A transition. We will overcome these limitations through chemogenetic and other approaches to temporally and spatially control and read out HBL-1 activity.We expect that our results will provide an unprecedented mechanistic understanding of a fundamental timing system in animals. Given that pathologically early or late human puberty is associated with health issues spanning the range from mental disorders to cancer, and that heterochronic genes exert important functions in stem cell fate control and cancerogenesis, we anticipate these findings to be of broad biological and biomedical relevance.
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