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Measuring autoantigen-specific T cells as new diagnostic sensors and therapeutic targets in neuromyelitis optica

Applicant Martin Roland
Number 187509
Funding scheme ERA-NET
Research institution Neurologische Klinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2020 - 31.07.2022
Approved amount 284'920.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (6)

Neuromyelitis optica spectrum of disorders (NMOSD); microbiome; TCR sequencing; autoantibody; flowcytometry; antigen-specific T cell

Lay Summary (German)

Lead
Autoantigen-spezifische T-Zellen als neue diagnostische Sensoren und therapeutisches Ziel bei Neuromyelitis-optica
Lay summary

Die Neuromyelitis-optica-Spektrum Erkrankungen (NMOSD) bilden eine Gruppe seltener und schwerer Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems, die eine lebenslange Therapie erfordern. Aquaporin-4 (AQP4) – ein Zellmembranprotein - wurde als spezifisches Ziel von Autoantikörpern bei der wichtigsten Untergruppe der NMOSD-Patienten identifiziert; bei anderen Unterformen sind die Zielantigene noch nicht bekannt.

AQP4-spezifische T-Zellen sind zentral an der Krankheitsentstehung beteiligt. Ihre Charakterisierung sollte daher grundlegende Einblicke in die Krankheitsursachen und -Mechanismen erlauben und eine verbesserte Diagnose, Prognose und personalisierte Therapie der NMOSD-Patienten ermöglichen. In diesem Projekt, welches von Gruppen aus Deutschland, Frankreich, Israel und der Schweiz bearbeitet wird, möchten wir mit neuen und leistungsfähigeren Technologien massgeblich zur Charakterisierung der Immunmechanismen und Zielantigen der NMOSD Erkrankungen beitragen. Unser Konsortium vereinigt einzigartiges Fachwissen zur Untersuchung der T-B-Zell-Interaktionen, zur Bestimmung von Auto-Antigenen und zur Charakterisierung der Mikrobiota von Patienten. Die Integration eines Biotech-Unternehmens ermöglicht die Entwicklung optimierter Analysewerkzeuge und deren schnelle Anwendung in Grundlagenforschung und klinischer Routine. So sollen am Beispiel der NMOSD wichtige Beiträge zum Verständnis menschlicher Autoimmunerkrankungen geleistet werden. Idealerweise können die Erkenntnisse auch auf andere häufigere Autoimmunerkrankungen mit weniger gut definierten Autoantigen-Zielstrukturen wie Multiple Sklerose, Diabetes oder rheumatoide Arthritis übertragen werden, was zur Entwicklung von verbesserter Diagnostik und spezifischen Therapeutika genutzt werden kann.

Direct link to Lay Summary Last update: 07.05.2020

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Project partner

Abstract

Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) form a rare group of severe antibody-mediated autoimmune diseases (AID) of the central nervous system, requiring lifelong therapy with potentially severe side effects. Aquaporin-4 (AQP4) has been identified as specific target of autoantibodies in most NMOSD patients. AQP4-specific T cells are centrally involved in the disease pathogenesis and chronification. They support AQP-4-reactive plasma cell and autoantibody formation and transfer disease in animal models. Dynamic changes in autoreactive CD4 T cell activity in NMOSD may explain why autoantibody levels do not strictly correlate with disease manifestation. Thus, autoreactive T cell characteristics should provide fundamental insight in disease etiology as well as for refined diagnosis, prognosis and personalized therapy of NMOSD. However, technical limitations so far prevented the characterization of AQP4-specific T cells and their NMOSD-associated quantitative, phenotypic or functional alterations. We have developed powerful technologies for the characterization of human effector- and regulatory autoantigen-specific CD4 T cells. In a proof of principle experiment we identified a unique and discriminative phenotype of AQP4-specific T cells in AQP4 antibody-positive but not -negative NMOSD patients. Our consortium also provides unique expertise to study T:B cell interaction, to determine the full spectrum of peptides recognized by selected TCR and to characterize patients microbiota. We propose to molecularly and functionally characterize autoreactive T cells and their interaction with B cells, as well as to define their self and foreign, e.g. microbiota-associated, peptide/MHC antigens as potential trigger of the pathogenic response. Integration of a biotech company will allow developing optimized analysis tools for their rapid application in basic research and clinical routine. Our project on autoreactive lymphocyte characteristics and functions will thus make a pioneer contribution to the understanding of human AIDs, which will provide the basis for the future development of refined diagnostics, supporting antibody-based assays and for disease prognosis and monitoring as well as autoantigen-specific therapeutics. Using the case of a human AID with well-characterized target autoantigens the results on disease-relevant T cell characteristics will also reach out to other more frequent autoimmune diseases with less well-defined autoantigen targets, such as multiple sclerosis, diabetes or rheumatoid arthritis.
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