Project

Discipline

striatum; Retinoic acid; functional genomic; dystonia; human iPSC

Lead
Mutationen im RARb Gen, welches für den Retinsäurerezeptor beta (RARb) codiert, verursacht eine drastische und progressive Form der früh beginnenden Dystonie im Menschen. Diese Patienten versterben für gewöhnlich im frühen Alter. Zur Zeit sind die Mechanismen der krankheitsverursachenden Mutationen unklar und deshalb ist eine Entwicklung einer Therapie unmöglich. Dieses Projekt wird die Mechanismen von RARb Mutationen, welche Bewegungsstörungen verursachen, in menschlichen Neuronen untersuchen.
Lay summary
RARb ist ein Rezeptor für Retinsäure, ein Molekül, welches kritisch für die Entwicklung des Nervensystems ist. In vitro Studien in Zellen weisen darauf hin, dass Mutationen in RARb zu einer gain-of-function im Rezeptor führt, welcher Neuronen im Striatum beeinflusst. Wir werden menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) verwenden, welche aus Blutzellen von Patienten mit RARb Mutationen re-programmiert wurden, um striatale Neuronen in Kultur zu generieren. Wir werden molekulare, biologische, proteomische und metabolische Untersuchungen durchführen, um die molekularen und fortschreitenden Defekte aufzuklären, welche die RARb Mutationen verursacht haben und zu versuchen diese Effekte und Neuronen zu retten. Wir werden die Neuronen der menschlichen Patienten benutzen um zu versuchen neue therapeutische Interventionen in menschlichen iPS-entsprungenen striatalen Neuronen zu entwickeln. Das Projekt soll eine detaillierte Einsicht  in die Ursache dieser seltenen aber verheerenden Krankheit gewähren und soll den Weg zu potentiellen Therapien führen. Diese Arbeit könnte auch Licht ins Dunkel bringen bezüglich gewöhnlicher neurodegenerativen Störungen der basalen Ganglien inklusive der Huntington und Parkinson Krankheit, in welcher Retinsäure und RARb Signalisierung beeinträchtigt scheint. Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts Ein tieferes Verständnis der Mechanismen, welche flussabwärts von Mutationen im RARb Gen beeinflusst sind, wird wichtige Implikationen haben diese Krankheit zu behandeln.

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Last update: 23.04.2019

Natural persons

Number	Title	Start	Funding scheme

De novo mutations in the RARb gene, which codes for the retinoic acid receptor beta (RARb), cause a severe and progressive form of early-onset dystonia. RARb functions as a transcription factor that is activated upon binding to retinoic acid (RA). Transfection studies indicate that these de novo mutations confer a gain-of-function (GOF) effect. Movement disorders such as dystonia are typically explained by some dysfunction of the striatum. Interestingly, loss of RARb function in mice induces motor impairment and disrupts the prenatal development and post-natal survival of subsets of striatal neurons. We hypothesize that GOF mutations in RARb cause dystonia by increasing RA signaling in the striatum. Alternatively, these mutations could paradoxically reduce RA signaling by affecting retinoid metabolism through feedback loops. We have used Crispr-Cas9 technology to generate mice carrying one of the GOF mutations identified in patients. These RarbR394C/+ mice show a motor behavior that is reminiscent of that of other mouse models of dystonia. We propose to characterize the development and post-natal integrity of the striatum in these mice by marker analyses (WP1). We will dissect the transcriptional and molecular mechanisms by which this mutation affects neural development or function in these mice (WP2) and in human iPSC-derived neural stem cells (NSCs) and neurons from patients carrying the p.R394C mutation (WP3). To achieve an integrated overview of the RARb signaling networks, we will combine in a FAIR knowledgebase (RAR-kb) the human-mouse phenotypical data and omics data we generate with the curated public datasets (WP4). We will also test RARb selective antagonist to establish new pharmacological models to rescue/prevent RARb GOF pathology (WP2). Finally, normalization of the expression of the top transcriptional/proteomic changes common to mouse and human models will be tested for validation of multi-omics data as potential strategies for therapy or diagnostics (WP2). This work might also shed light on common neurodegenerative disorders of the basal ganglia including Huntington’s and Parkinson’s disease, in which RA and RARb signaling appear to be compromised.