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HETER-OMICS - Multi-OMICS interrogation of cerebral cortical malformations

English title HETER-OMICS - Multi-OMICS interrogation of cerebral cortical malformations
Applicant Jabaudon Denis
Number 185653
Funding scheme ERA-NET
Research institution Dépt des Neurosciences Fondamentales Faculté de Médecine Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.06.2019 - 31.05.2022
Approved amount 287'500.00
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Keywords (4)

malformations cérébrales; cerebral malformation; neurodevelopment; développement cérébral

Lay Summary (French)

Lead
Un projet trans-disciplinaire pour étudier les causes de malformations du développement cérébral.
Lay summary

Dans le cadre de ce projet, neurobiologistes, biochimistes, cliniciens et bioinformaticiens étudieront ensemble les causes moléculaires et cellulaires et les conséquences du mauvais positionnement des neurones dans le cortex cérébral (« hétérotopies »). Les hétérotopies sont un ensemble de troubles rares du développement qui entraînent une épilepsie grave et une déficience intellectuelle. Ces hétérotopies vont d’amas de neurones anormaux au niveau des ventricules cérébraux à des neurones anormaux présents dans la substance blanche sous-corticale. Pour comprendre ces pathologies, il est essentiel de comprendre les types de cellules impliqués et les trajectoires développementales de ces cellules. En combinant des modèles de souris transgéniques et de cellules humaines sélectionnées pour représenter des situations typiques d'hétérotopie, nous utiliserons une approche multi-omique pour identifier les programmes moléculaires perturbés dans ces cellules. Notre objectif est de comparer : 1) les réseaux de gènes et de protéines perturbés ; 2) les dysfonctionnements cellulaires et de circuits ; et 3) les corrélations cliniques et génétiques. Les familles bénéficieront d'une stratification et d'un diagnostic améliorés, et ce projet fournira des connaissances sur la causalité de ces troubles. 

Direct link to Lay Summary Last update: 14.02.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Molecular and cellular neurobiologists, biochemists, clinicians and bioinformaticians will together investigate causes and consequences of neuron mis-positioning (heterotopia) within the cerebral cortex. These are a set of rare developmental disorders which lead to severe epilepsy and intellectual disability. Our data suggest these disorders may form a spectrum ranging from abnormal neuron clusters at the cerebral ventricles (periventricular), to heterotopias embedded in the white matter (subcortical). To investigate the specific and converging pathways underlying these disorders, it is critical to understand the abnormally functioning cell types and their developmental trajectories, as well as characterize functional endpoints. Combining mouse and human cell mutant models selected to represent archetypical heterotopia situations, we will use a multi-omics approach to decipher the disrupted cell-type specific, dynamic transcriptional and biochemical pathways in human-relevant conditions. Our aims are to identify and compare: 1) perturbed transcriptional and protein networks; 2) cellular and circuit dysfunctions; and 3) clinical and genetic features. Work-packages will converge to pinpoint specific and overlapping molecular, cellular and physiological signatures, clarifying causes and consequences. This project will harmonize data, expanding upon an existing bioinformatics platform, ECTOPIA-DB, which will allow multi-dimensional data integration, aiding the identification of new candidate genes and potential drug targets. Families will benefit from improved stratification and diagnosis, and this project will provide knowledge of causality.
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