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Antibody evolution during chronic viral infections: a functional and systems

English title Antibody evolution during chronic viral infections: a functional and systems
Applicant Oxenius Annette
Number 185374
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Mikrobiologie Departement Biologie ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2019 - 31.03.2022
Approved amount 697'015.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Molecular Biology

Keywords (4)

virus evolution; neutralizing antibodies; chronic viral infection; antibody evolution

Lay Summary (German)

Lead
Antibody evolution during chronic viral infections: a functional and systems immunological approach
Lay summary

Bei chronischen Virusinfektionen kann das infizierende Virus nur unzulänglich durch das Immunsystem kontrolliert werden. Dabei kommt es zu einer „Erschöpfung“ der antiviralen Immunantwort, insbesondere der zytotoxischen T Zellen. Somit wird der Antikörperantwort mehr Bedeutung bemessen, um die Virus Vermehrung zu kontrollieren. Antikörper haben sehr hohe Spezifität und können an Virusoberflächen binden und dadurch den Infektionsprozess verhindern.

Viele Viren, die chronische Infektionen verursachen, haben die Fähigkeit ihre Proteine durch Mutationen kontinuierlich zu verändern. Einige der veränderten Virusproteine können nicht mehr von den antiviralen T Lymphozyten und Antikörpern erkannt werden, da diese gegen die nicht-mutierte Version der Proteine gerichtet waren. Im Gegensatz zu den T Lymphozyten haben aber Antikörper die Möglichkeit, sich über Veränderungen in ihren Bindungsstellen an eine veränderte Zielstruktur anzupassen. Somit kann es bei chronischen viralen Infektion zu einem "Wettrennen" zwischen der molekularen Veränderung von Virus und Antikörpern kommen – es findet eine Ko-Evolution im infizierten Wirt statt.

In diesem Projekt möchten wir dieses Wettrennen zwischen Virus und Antiköpern in einem experimentellen Infektionsmodell messen mit besonderem Fokus auf folgenden Fragen: 1) Was ist schneller: die Veränderung der Virusproteine oder die Anpassung der Antikörper? 2) Welche molekularen, zellulären und anatomischen  Komponenten braucht es für eine schnelle Anpassung der Antikörperantwort? Welche Voraussetzungen braucht es, damit wirkungsvolle Antikörper produziert werden, die die Virusvermehrung komplett eindämmen können?

Die Beantwortung dieser Fragen wird wichtige Einblicke darüber geben, welche kinetischen und molekularen Parameter die Virus-Antikörper-Evolution bestimmen, und unter welchen Bedingungen diese Parameter die Ausbildung von Antikörpern erlaubt, welche eine etablierte chronische Infektion schlussendlich kontrollieren können.


Direct link to Lay Summary Last update: 29.03.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166078 Antibody evolution during chronic viral infections: a functional and systems immunological approach 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)
166078 Antibody evolution during chronic viral infections: a functional and systems immunological approach 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Chronic infections with RNA viruses are characterized by mutational viral evolution within the infected host, driven by host immune pressures. To measure up with a mutating virus (and possibly neutralize it), the specificities of adaptive immune cells have to co-evolve through processes such as antibody (ab) evolution, mediated via somatic hypermutation of the immunoglobulin genes and/or continuous recruitment of new antigen-specific clones into the overall response. The goal of this proposal and its extension is to establish experimentally whether molecular co-evolution of viruses and ab responses takes place in an antagonistic manner and how ab evolution is sustained on a mechanistic level. Combining the use of the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection, inducing acute or chronic infections, with high-throughput ab repertoire analysis, we compare side-by-side ab and virus evolution during acute and chronic infection in combination with specific interventions such as conditional ablation of follicular T cell help. We intend to delineate whether and how ab repertoire evolution depends on i) the amount of antigen, ii) the variation of viral antigen over time, and iii) the continuous presence of (antigen-specific) T cell help. We will define the biological properties of virus-specific abs that contribute to the control of the chronic infection, and explain how chronic viral infections trigger production of non-virus-specific IgG abs, with some of them exhibiting self-reactivity.
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