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Innate Immunity in Viral Hepatitis

English title Innate Immunity in Viral Hepatitis
Applicant Heim Markus
Number 185371
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Abt. für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2019 - 31.03.2022
Approved amount 771'612.00
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Keywords (5)

interferon; immunity; viral; hepatitis; innate

Lay Summary (German)

Lead
Infektion der Leber mit Hepatitis Viren ist einer der häufigsten Gründe für Leberentzündungen (Hepatitis). Es gibt 3 Hepatitis Viren, die eine chronische Hepatitis verursachen können: Hepatitis B, Hepatitis C und Hepatitis D. Weltweit sind über 500 Millionen Menschen von einer Virushepatitis betroffen sind. Chronische Virushepatitiden können zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Der Körper reagiert auf eine Virusinfektion der Leber mit einer Immunantwort. Diese wird in die unspezifische, sofort verfügbare angeborene Immunantwort, und in die sekundäre, erworbene Immunantwort eingeteilt. Beide Teile der Immunantwort sind für die Kontrolle der Virusvermehrung wichtig. Unser Projekt untersucht die angeborene Immunantwort.
Lay summary

Inhalt und Ziel des Forschungsprojektes:

Im Rahmen dieses Forschungsprojekts werden verschiedene Aspekte der Interaktionen zwischen dem Wirt (Patient) und dem Hepatitis C Virus (HCV), Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis D Virus (HDV) untersucht. 
Obwohl HCV die Expression von Interferon Lambda 4 (IFNl4), das nachweisbar antivirale Aktivität hat, in den infizierten Leberzellen induziert, scheint dieses im Falle der HCV Infektion unerwarteterweise die Chronizität der Infektion zu begünstigen anstatt zu behindern. Unser Forschungsprojekt hat deshalb zum Ziel, den Einfluss von IFNl4 auf die HCV infizierte Zelle und deren Interaktion mit Zellen des Immunsystems zu klären.
Chronische HDV Infektionen, die nur auf dem Hintergrund einer HBV Infektion möglich ist, sind durch eine starke Induktion der angeborenen Immunantwort gekennzeichnet. Deren Ausmass und Kennzeichnung im Menschen ist allerdings nur unvollständig verstanden. Im Rahmen unseres Forschungsprograms werden wir die HDV assoziierte angeborene Immunantwort analysieren.
Die chronische HBV Infektion durchläuft verschiedene Phasen, die durch den Grad der Virusaktivität und das Krankheitsbild des Patienten definiert sind. In der sogenannten inaktiven Phase zeigt der Patient keine sichtbaren Symptome und die Virusreplikation in der Leber ist unterdrückt. Die Mechanismen, die diesen Zustand in der Leber aufrechterhalten sind aber weitgehend unbekannt. Unser Forschungsprojekt wird dazu beitragen diese Frage zu beantworten.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts:

Unser Projekt hat das Potential grundlegende Erkenntnisse über das Zusammenspiel der angeborenen Immunantwort und den viralen Hepatitiden zu Tage zu fördern. Diese Erkenntnisse können mittelfristig zur Entwicklung einer HCV spezifischen Impfung sowohl von neuen therapeutischen Ansätzen zur erfolgreichen Behandlung von chronischen Infektionen mit Hepatitis Viren führen. Beides zusammen ist notwendig um die weltweite Epidemie der viralen Hepatitiden im besten Falle zu beenden oder zumindest unter Kontrolle zu bringen. 
Direct link to Lay Summary Last update: 01.04.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166202 Interferon Regulated Immune Responses in Viral Hepatitis 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Viral hepatitis is a major public health problem worldwide. In the last years, highly effective drugs against hepatitis C virus became available in developed countries, but there is still no protective vaccine. For patients with chronic hepatitis B or D, there is still an urgent need for novel therapies that can achieve virological or functional cure. Overall, the proposed work aims to better understand the virus-host interactions in acute and chronic viral hepatitis. We will focus our hepatitis C virus related work on the role of IFN-lambda4 in regulating the cellular immune response in acute hepatitis C. The hepatitis D virus related work will elucidate the innate immune response in chronic hepatitis D. A strong effort of the lab will be focused on the intracellular mechanisms of effective immune control of hepatitis B virus during HBeAg negative chronic infection (inactive carrier state).The work will address the following specific questions:1.What are the consequences of intracellular accumulation of IFN-lambda4?a)What is the impact of intracellular IFN-lambda4 accumulation on cell homeostasis?b)What are the IFN-lambda4 genotype dependent transcriptional changes in response to viral infection?c)What is the impact of IFN-lambda4 expression in HCV positive cells on antigen recognition by HCV specific cytotoxic T cells?2.What are the hallmarks of the intrahepatic innate immune response in chronic HDV infection? 3.What is the control of intrahepatic HBV replication during HBeAg negative chronic infection (inactive carrier status). 4.How prevalent is productive HBV integration throughout the liver in CHB?For subproject 1, we expect that a better understanding of how IFN-lambda4 inhibits the cellular immune response in acute hepatitis C will contribute to the ongoing efforts to develop a protective vaccine against HCV.Subproject 2 will provide important basic insights into the host - hepatitis D virus interactions in the human liver.The work in subprojects 3 and 4 will contribute to the ongoing efforts in the research community to develop novel therapeutic strategies with the aim to achieve long-term control (suppression) of viral replication by targeting cccDNA or inducing sustained immunological control.
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