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Fibroblasts of lymphoid tissues and their role in immunity

English title Fibroblasts of lymphoid tissues and their role in immunity
Applicant Luther Sanjiv
Number 185226
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Département de Biochimie Faculté de Biologie et Médecine Université de Lausanne
Institution of higher education University of Lausanne - LA
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.09.2019 - 31.08.2023
Approved amount 846'720.00
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Keywords (7)

secondary lymphoid organs; stromal cells; fibroblastic reticular cells; fibroblast heterogeneity and function; fibroblast development; microenvironments; cytokines

Lay Summary (German)

Lead
Die Lymphknoten und Milz sind wichtige Organe für die Aktivierung von T und B Lymphozyten. Ueber die letzten 20-30 Jahre haben wir grosse Fortschritte gemacht im Verständnis, wie Lymphozyten funktionieren. Noch relativ wenig erforscht sind die nicht-hämatopoetischen Zellen in diesen Organen, inklusive Blut- und Lymphgefässe so wie auch die verschiedenen Fibroblasten-Populationen. Dieses Projekt zielt auf eine bessere Charakterisierung der Fibroblasten im Lymphknoten ab.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Fibroblasten machen ein schwammartiges 3-dimensionales Netzwerk in der T Zell Zone, wo T Lymphozyten mit den antigen-präsentierenden dendritischen Zellen zusammentreffen. Sie sind nicht nur für die Struktur und Stabilität dieser Region verantwortlich, sondern formen ein ‚Strassensystem’ und ‚Adhäsionsgerüst’ für Lymphozyten und dendritische Zellen. Zusätzlich tauschen sie Botenstoffe (genannt Zytokine) mit den benachbarten Immunzellen aus, um deren Migration, Entwicklung und Interaktion zu steuern. Um diese Fibroblasten im Lymphknoten der Maus studieren zu können, haben wir etliche Methoden und Werkzeuge entwickelt und charakterisiert, so wie Methoden zur enzymatischen Isolation, Färbung, Kultivierung und Immortalisierung, so wie auch neue genetische Mausmodelle, um spezifisch diese Fibroblasten in einem Lebewesen studieren zu können. Die Expertise, die wir in diesem Feld aufgebaut haben, bildet die Grundlage, um die folgenden Fragestellungen anzugehen, welche sich alle auf die Fibroblasten von Lymphknoten und Milz fokussieren:

1) Welche Botenstoffe regulieren die Entwicklung und Funktion dieser Fibroblasten?

2) Welche Botenstoffe von diesen Fibroblasten sind wichtig für die Regulation von Lymphozyten?

 

Wisschenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Dieses Projekt befasst sich mit Grundlagenforschung in der Maus als Tiermodell, da diese Fibroblasten und die lymphoiden Organe sehr ähnlich sind wie im Menschen. In Zukunft planen wir, die neuen Erkenntnisse aus Mausexperimenten in menschlichen Lymphknoten zu verifizieren. Wir glauben, dass ein besseres Verständnis dieser Fibroblasten uns erlauben sollte, die Immunantwort zu verstärken, so wie im Falle einer Infektion, oder sie abzuschwächen, so wie in einer Autoimmunerkrankung oder chronischen Entzündung.

Direct link to Lay Summary Last update: 23.04.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166161 Fibroblasts of lymphoid tissues: from phenotype to function 01.05.2016 Project funding (Div. I-III)
166161 Fibroblasts of lymphoid tissues: from phenotype to function 01.05.2016 Project funding (Div. I-III)
160772 The alarmin interleukin-33 in infection, immunity and autoimmunity 01.01.2016 Sinergia

Abstract

Secondary lymphoid tissues, such as lymph nodes and spleen, are critical for the efficient induction of adaptive immunity. It is within the T cell rich zone of these tissues that dendritic cells present the captured pathogens to recirculating T cells in order to activate the rare antigen-specific T cells. This zone is characterized by a sponge-like cellular network made of fibroblasts, called T zone fibroblastic reticular cells (T zone FRC). Rather than being solely structural cells, we have learnt over the past 12 years that FRC actively regulate adaptive immunity, by providing not only a network for immune cell migration and encounters, but also by producing many different mediators important for immune cell trafficking, homeostasis, activation and inhibition. FRC show an impressive heterogeneity in localization and function thereby allowing the formation of different microenvironments for immune cells and endothelial cells. Despite the recent progress made we still have an incomplete understanding of the development, differentiation and function of the various fibroblast types found within SLO. My laboratory has contributed to the development of methods and expertise allowing to identify, isolate, culture and characterize FRC at the phenotypic and functional level from various tissues, and to target them genetically and pharmacologically in vivo. In the current research projects we wish to address the function of cytokines and their receptors that show a prominent expression within lymph node FRC, by using mouse models in which these pathways have been selectively deleted or altered within FRC. These mouse models will be investigated during development, homeostasis and immune response or disease.The main goals are to improve our understanding of:1) the development of fully functional FRC and matrix networks2) the cytokine-based interplay between FRC and the neighboring immune cells While most experiments will be done using murine tissues we have recently validated that highly similar stromal cells also exist in human tissues. A better understanding of these stromal cells should help to design strategies to target the stromal cell compartment during pathogenesis, by either boosting it during infection, or by interfering with it in the case of autoimmune disease. A particular attractive target are sites of chronic inflammation where interference with stromal cell development should by highly beneficial.
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