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The role of interferon type I signalling in the malignant phenotype and response to immune checkpoint inhibition in glioblastoma

English title The role of interferon type I signalling in the malignant phenotype and response to immune checkpoint inhibition in glioblastoma
Applicant Weller Michael
Number 185155
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Neurologische Klinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.07.2019 - 30.06.2022
Approved amount 441'000.00
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Keywords (5)

Glioblastom; Hirntumor; Immuntherapie; Immun-Checkpoint; Interferon

Lay Summary (German)

Lead
Glioblastome sind die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Trotz intensiver Bemühungen um eine Verbesserung der neurochirurgischen Therapie, der Strahlentherapie und der klassischen Chemotherapie versterben immer noch etwa die Hälfte aller Patienten innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnose. Aktuell werden zahlreiche neue Strategien der Immuntherapie verfolgt, um die Prognose betroffener Patienten zu verbessern.
Lay summary

Interferone sind körpereigene Eiweisse, die in erster Linie der Kontrolle von viralen Infektionen dienen. Wir haben aber auch beobachtet, dass chronische Behandlung von Glioblastomzellen mit Interferonen zu tiefgreifenden Veränderungen der Tumorzellpopulation führt, die Charakteristika geringerer Bösartigkeit aufweist. Im ersten Teil des vorliegenden Projektes möchten wir auf molekularer Ebene verstehen, wie es zu diesen veränderten Eigenschaften der Tumorzellen kommt. Im zweiten Teil möchten wir Interferone mit einer derzeit bereits bei vielen anderen Tumorerkrankungen als wirksam nachgewiesenen Immuntherapie kombinieren, die auf der Hemmung blockierender Signale (Immun-Checkpoints) beruht, die bei Tumorerkrankungen die Immunabwehr schwächen. Wir halten unsere vorläufigen Daten diesbezüglich für vielversprechend und glauben, dass man einen solchen Therapieansatz schnell in die Klinik umsetzen könnte.

Es handelt sich um ein Projekt der translationalen Forschung, d.h., wir möchten mit Zellkulturmodellen und Mausmodellen zeigen, dass unser Konzept möglicherweise auch zu einer Verbesserung der Therapiemöglichkeiten für von Hirntumoren betroffenen Menschen führen könnte.

Direct link to Lay Summary Last update: 01.04.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166634 Interferon type I-based immunotherapy targeting glioma stem cells 01.07.2016 Project funding (Div. I-III)
166634 Interferon type I-based immunotherapy targeting glioma stem cells 01.07.2016 Project funding (Div. I-III)
170717 Targeting HOTAIRM1 in glioblastoma multiforme 01.11.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

The median survival of patients with glioblastoma, the most malignant subtype of glioma, is still limited to approximately one year, despite multi-modal therapy, in population-based studies. The introduction of the alkylating agent temozolomide (TMZ) has improved the outcome selectively in glioblastoma patients with tumors exhibiting promoter methylation of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene, but even these patients eventually all die from their disease. Our laboratory has a long-standing interest in understanding the role and potential clinical relevance of type I interferon (IFN) signalling in glioblastoma. Recently we have modelled a less aggressive phenotype of glioblastoma that was conferred by repetitive exposure of glioblastoma-initiating cells to IFN-beta and that we refer to as the “IS” (IFN-stimulated) phenotype. Although these cells acquire resistance to IFN-induced suppression of spherogenicity, they maintain canonical IFN signalling, but grow more slowly in vitro and in vivo and exhibit features of senescence. AIM 1 of this proposal aims at characterizing this IS phenotype on a molecular level by RNA sequencing and at exploring whether an elucidation of the central pathways mediating the IS phenotype may result in novel therapeutic options for glioblastoma. AIM 2 seeks to develop a novel approach of immunotherapy to glioblastoma that is based on preliminary observations of synergistic growth inhibition of syngeneic mouse gliomas by IFN-beta and programmed death (PD)-1 inhibition. Here we seek to determine the biological significance of IFN-beta-induced induction of PD ligand 1 (PDL1), which would counteract immunotherapy unless blocked by PD-1 inhibition, and whether therapeutic efficacy is mediated by IFN receptors expressed on host or tumor cells. Such combined immunotherapy approaches, if promising in preclinical models in vivo, could be rapidly translated into a clinical setting.
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