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Examining the Mechanisms of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation to Understand the Pathogenesis of Multiple Sclerosis

English title Examining the Mechanisms of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation to Understand the Pathogenesis of Multiple Sclerosis
Applicant Martin Roland
Number 185003
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Neurologische Klinik Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Clinical Immunology and Immunopathology
Start/End 01.06.2019 - 31.05.2022
Approved amount 360'360.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Clinical Immunology and Immunopathology
Immunology, Immunopathology

Keywords (5)

autoimmune disease; autologous hematopoietic stem cell transplantation; immunopathogensis; immune homeostasis; Multiple Sclerosis

Lay Summary (German)

Lead
Mechanistische Untersuchung der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zum besseren Verständnis der Pathogenese der multiplen Sklerose
Lay summary

Multiple Sklerose (MS) ist eine prototypische Autoimmunkrankheit junger Erwachsener und insbesondere von Frauen, die das zentrale Nervensystem schädigt und verschiedenste neurologische Symptome wie Sehbeschwerden, Gefühlsstörungen, Lähmungen, Müdigkeit, autonome Störungen und Beeinträchtigungen kognitiver Leistung verursachen kann. MS wird durch das Zusammenpiel einer Vielzahl von Risikogenen und einigen Umweltfaktoren verursacht, und autoreaktive Abwehrzellen spielen eine wichtige Rolle in der Erkrankung.

Die autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation (aHSCT) ist bei hochaktiver MS eine wirksame und vielversprechende Therapie, welche die Krankheitsaktivität sehr effizient blockiert. In ca. 75% der Fälle kommt die Krankheit nach der Transplantation zum Stillstand. Unser Zentrum hat kürzlich die Genehmigung des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) zur Durchführung der Stammzelltransplantation für MS-Patienten in der Schweiz erhalten. Die Grundlage dieser Behandlung basiert darauf, das Immunrepertoire und insbesondere autoreaktive T Lymphozyten zu ersetzen, indem zunächst alle Immunzellen zerstört werden, um dann ein neues krankheitsfreies Immunsystem aus körpereigenen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) wiederaufzubauen. Diese Behandlung bietet einzigartige Möglichkeiten, offene Fragen zur Entwicklung der MS zu beantworten. In diesem Antrag sollen die Zusammensetzung der Immunzellen und die Immunhomöostase vor und nach der Behandlung untersucht werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 10.05.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a prototypic autoimmune disease affecting the central nervous system (CNS) with inflammation, demyelination, neuronal damage and metabolic alterations. Autoreactive T and B lymphocytes play an important role in disease pathogenesis. The effectiveness of therapeutic intervention, e.g. the depletion of CD20+ B cells, has provided important insights in this regard. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) blocks disease activity very efficiently and for long periods of time. Our center has recently received approval by the Bundesamt für Gesundheit (BAG) to perform aHSCT for MS patients in Switzerland. The nature of this treatment, which aims at replacing the adaptive immune repertoire by first eliminating immune cells and then reconstituting T- and supposedly also B cells from autologous re-infused hematopoietic stem cells (HSCs), will offer unique opportunities to address open questions about the immunopathogenesis of MS. Under this proposal, we plan to examine the composition before and repopulation after aHSCT of a) the B cell/B cell receptor repertoire, b) the composition of the autoreactive T cell repertoire with respect to phenotype, function and antigen specificity in both the peripheral blood and cerebrospinal fluid (CSF), c) the influence on perturbed immune homeostasis, and d) in an exploratory way the possible influence of gut microbiota on the autoimmune reaction in MS.
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