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Total Synthesis and SAR Studies on Griseoviridin as a Potential Lead for New Antibiotic Drug Discovery

English title Total Synthesis and SAR Studies on Griseoviridin as a Potential Lead for New Antibiotic Drug Discovery
Applicant Altmann Karl-Heinz
Number 184840
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.07.2019 - 31.10.2022
Approved amount 464'532.00
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Keywords (6)

Natural products; Drug discovery; Griseoviridin; Ribosome inhibitor; Total synthesis; Antibiotics

Lay Summary (German)

Lead
Griseoviridin ist ein von terrestrischen Bakterien produzierter Naturstoff, der die Herstellung von Eiweissmolekülen in krankheitserregenden Bakterien hemmt und auf diese Weise deren Vermehrung unterdrückt. Das Spektrum der hemmbaren Krankheitserreger ist allerdings beschränkt, könnte aber durch Veränderungen im molekularen Aufbau der Substanz verbessert werden. Die Zahl der krankheitserregenden Bakterienstämme, die sich durch herkömmliche Antibiotika nicht mehr bekämpfen lassen („Antibiotikaresistenz“), hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Die Suche nach neuen Antibiotika (bakterienhemmenden Wirkstoffen) ist deshalb von grosser Bedeutung.
Lay summary

Das erste Ziel des Projekts besteht darin, einen neuen Weg zur chemischen Synthese des Griseoviridins zu entwickeln. Aufbauend auf den dabei gewonnenen Erkenntnissen sollen neue Griseoviridin-Varianten hergestellt werden, die Einblicke in den Zusammenhang zwischen dem molekularen Aufbau dieser Varianten und deren bakterienhemmender Wirkung (sog. „Struktur-Aktivitäts Beziehungen“) geben sollen. Gleichzeitig ist es das Ziel, neue Substanzen zu entdecken, die gegenüber dem Griseoviridin selbst ein verbessertes Eigenschaftsprofil aufweisen und die im Idealfall neue Arzneimittelkandidaten zur Behandlung bakterieller Infektionen darstellen könnten.

Auf Grund der immer weiter um sich greifenden Antibiotikaresistenzen werden dringend neue Antibiotika benötigt, die es auch weiterhin erlauben, bakterielle Infektionen effizient und sicher zu behandeln. Die aus diesem Projekte gewonnen Erkenntnisse werden es erlauben, das Potenzial des Naturstoffs Griseoviridin als Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Antibiotika genauer einzuschätzen. Im günstigsten Fall könnten unsere Arbeiten einen Beitrag zu Entwicklung neuer Antibiotika liefern.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.07.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Griseoviridin (1) is a natural product of mixed polyketide-non-ribosomal peptide origin that was first isolated in 1955 from culture broths of Streptomyces griseoviridis. The compound belongs to the streptogramin A class of antibiotics and exerts its antibacterial activity through binding to the ribosome and the inhibition of protein synthesis. Among the various type A streptogramins, griseoviridin is the structurally most complex and the one whose chemistry and biology has been least studied. Only a single total synthesis of the compound has been reported in the literature.The research proposed in this grant application aims at the extension of our chemical as well as biological knowledge of 1, including the development of an efficient total synthesis and the preparation of analogs for SAR studies and lead optimization. The overall synthesis plan is based on macrocyclic ring closure by means of an intramolecular Heck reaction between C22 and C23, a strategy that has been little used in the synthesis of macrocyclic polyketides, yet is highly attractive, as it utilizes an unfunctionalized double bond as one of the reacting entities. However, our planning also can accommodate other approaches to ring-closure. Analogs will be prepared that will allow to delineate some of the basic SAR features of 1 by introducing selected changes in different part of the scaffold. The selection of analogs is guided by structural information on ribosomal complexes between other A type streptogramins and also of complexes with resistance-causing virginiamycin acetyl transferases. No such information is currently available for griseoviridin (1) itself. All griseoviridin analogs will be assessed for antibacterial activity across a range of pathogens. Depending on the outcome of these studies, collaborations will be sought for structural studies with selected compounds in complex with the ribosome. Overall, the studies proposed in this grant application will (1) widen the scope of the synthetic chemistry around type A streptogramins in general and griseoviridin (1) in particular; (2) expand our understanding of the structural parameters that govern the biological activity of 1. As such they could provide the basis for the development of new antibacterial agents with improved pharmacological properties.
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