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Mechanisms of tissues homeostasis and tumor suppression by MCL-1

English title Mechanisms of tissues homeostasis and tumor suppression by MCL-1
Applicant Weber Achim
Number 182764
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Klinische Pathologie Departement für Pathologie Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.06.2019 - 31.05.2023
Approved amount 1'008'000.00
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Keywords (6)

tissue homeostasis; MCL-1; liver; intestinal tract; apoptosis; carcinogenesis

Lay Summary (German)

Lead
MCL-1 ist ein Protein, das Zellen verschiedener Gewebe sehr effektiv vor dem Zelltod schützt. In diesem Forschungsvorhaben wird untersucht, welche Rolle das MCL-1-Protein einerseits bei der Aufrechterhaltung der Homöostase von Geweben und andererseits bei der Krebsentstehung spielt.
Lay summary

 

Hintergrund
Die Homöostase von Geweben wird durch ein gut koordiniertes Zusammenspiel interagierender Moleküle, die den Zelltod regulieren, gesichert. Störungen dieses komplexen Netzwerks können zu einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen, unter anderem auch zur Krebsentwicklung führen. MCL-1, ein Protein, das in Zellen vieler Gewebe exprimiert wird, hat eine stark wirksame vor dem Zelltod schützende Eigenschaft. Eine vermehrte Expression von MCL-1 ist ein Kennzeichen vieler Krebsarten. Da diese vermehrte Expression Krebszellen offenbar wirksam vor dem Zelltod schützt, entwickelte sich in den letzten Jahren ein starkes Interesse an der pharmakologischen Hemmung von MCL-1. In anderen Arbeiten wurde am Beispiel der Leber aber auch das genaue Gegenteil gezeigt, nämlich, dass ein Mangel an MCL-1 zu Störungen der Homöostase und in der Folge zur Entwicklung von Leberkrebs führt. Bisher ungeklärt sind die genauen molekularen Mechanismen, über die MCL-1 gleichzeitig sowohl tumorbegünstigende (onkogene) als auch tumorunterdrückende Eigenschaften vermittelt.

Das Ziel
Mittels zell- und molekularbiologischer Untersuchungen an in vivo-Modellen (genetisch modifizierten Mäusen), in vitro-Modellen (Zellkultursystemen) und korrelativ an menschlichen Geweben (Operationspräparate) sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, über die das MCL-1 Protein seine homöostatische und tumorunterdrückende Funktion steuert. Insbesondere sollen dabei Signalmoleküle identifiziert werden, welche die infolge eines MCL-1-Verlusts in der Leber beobachtete (kompensatorische) Zellverteilung vermitteln, und herausgefunden werden, ob MCL-1 eine direkte Rolle bei der Steuerung von Stammzellen spielt.

Bedeutung
Die Ergebnisse des Forschungsvorhabens können dazu beitragen, die Mechanismen aufzuklären, über die MCL-1 in Abhängigkeit vom zellulären und molekularen Kontext seine homöostatische und tumorunterdrückende Funktion ausübt. Es wird erwartet, dass sich dadurch unser Verständnis häufiger Krankheiten wie der chronischen Leberentzündung, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und insbesondere der Entwicklung von Leber- und Darmkrebs verbessert. Schliesslich können die Ergebnisse des Forschungsvorhabens auf bisher unvorhergesehene, potentiell schwerwiegende Konsequenzen hindeuten, die eine pharmakologische Hemmung von MCL-1 in normalen Zellen haben könnte.


Direct link to Lay Summary Last update: 28.02.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
146940 Mechanisms of apoptosis-induced proliferation and regeneration in the intestinal tract: Implications for the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD) and intestinal carcinogenesis 01.05.2013 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Tissue homeostasis is secured by complex network of interacting cell death regulating molecules, disturbances of which are associated with a variety of diseases including cancer development. MCL-1, a potent anti-apoptotic protein of the BCL-2 family, is expressed in many tissues. In recent years, enormous interest developed in pharmacologic inhibition of MCL-1, mainly due to the fact that overexpression of MCL-1 is a hallmark of many cancers, evidently enabling cancer cells to resist cell death. Notably, for the liver and the intestinal tract we have shown the very reverse, namely that also deficiency of MCL-1 results in deleterious disturbances of homeostasis and eventual cancer development. Thus, MCL-1 has both, oncogenic as well as tumor suppressing features. The proposed project aims at unraveling the modes by which MCL-1 governs its homeostatic and tumor suppressing function in the liver and the intestinal tract. To this aim, we plan to perform cellular and molecular biology assays on in vivo models including mice with liver- or intestinal tract-specific deficiency of Mcl-1 (Mcl1?hep mice, Mcl1?IEC mice), organoid and cell culture systems, as well as human tissues, in order to: 1) elucidate the molecular signals orchestrating compensatory proliferation in response to MCL-1 deficiency-related apoptosis, 2) determine whether a direct role exists for MCL-1 in controlling the axis between apoptosis and compensatory proliferation in tissues with regenerative capacity, 3) study the role of MCL-1 in determining stem cell fate with respect to proliferation and differentiation, 4) determine whether MCL-1 has a direct role in remodeling replication forks under replicative stress, and 5) characterize the spectrum of mutations developing under MCL1-deficiency. We expect that results obtained in this project will unravel homeostatic and tumor suppressing functions governed by MCL-1, and define the cellular and molecular context dependency of these functions. Further, we prospect that findings of this project will translate into our understanding of prevalent diseases such as chronic hepatitis, inflammatory bowel diseases, and notably liver and colon cancer development. Finally, results may point to potentially profound and unpredicted consequences which pharmacological inhibition of MCL-1 may have in normal cells.
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