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The Immune Cells in Chronic Liver Disease - Their Contribution to Fibrosis Progression and Role as Potential Therapeutic Targets

English title The Immune Cells in Chronic Liver Disease - Their Contribution to Fibrosis Progression and Role as Potential Therapeutic Targets
Applicant Mertens Joachim Carl Philipp
Number 182679
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Departement Innere Medizin Universitätsspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Internal Medicine
Start/End 01.02.2019 - 31.01.2022
Approved amount 474'000.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Internal Medicine
Cellular Biology, Cytology
Immunology, Immunopathology
Pathophysiology

Keywords (6)

Immune landscape; Fibrosis; Cell-Cell interaction; T-cells; Stellate cells; microenvironment

Lay Summary (German)

Lead
Immunzellen in chronischen Lebererkrankungen - ihr Beitrag zur Fibroseentstehung und ihre Bedeutung als mögliches therapeutisches Ziel
Lay summary

Immunzellen in chronischen Lebererkrankungen – ihr Beitrag zur Fibroseentstehung und ihre Bedeutung als mögliches therapeutisches Ziel

 

Gegenstand dieses Forschungsprojekts ist die genaue Charakterisierung der Immunzellen und deren Zell-Zell Interaktionen bei chronischen Lebererkankungen. Zudem soll die Wirkung einer gezielten Veränderung oder Elimination von Immunzellen als neue therapeutische Strategie untersucht werden.

 

Chronische Lebererkrankungen stellen ein bedeutendes gesundheitliches Problem dar, betreffen sie doch rund 30 Millionen Menschen weltweit und sind allein in Europa jährlich für geschätzte 170000 Todesfäll verantwortlich. Zahlreiche unterschiedliche Noxen, wie zum Beispiel Leberverfettung, Alkohol, Viren oder auch Autoimmunerkrankungen rufen in der Leber eine Entzündungsreaktion hervor. Diese Reaktion geht mit dem Einwandern von Entzündungszellen in das Lebergewebe einher und führt auch zu einer Aktivierung ortsständiger Bindegewebszellen. Andauernde Entzündung und Zellaktivierung führen im Verlauf zur Vernarbung des Lebergewebes, der Leberfibrose die bis zur vollständigen ‘Narbenleber’ auch Leberzirrhose fortschreiten kann.

In vorangehenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass aktivierte Bindegewebszellen der Leber eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber dem sogenannten ‘programmierten Zelltod’ auch Apoptose genannt, aufweisen. Diese Sensibilisierung kann therapeutisch genutzt werden und aktivierte Zellen lassen sich so gezielt eliminieren. Ähnliches könnte auch für die einwandernden Immunzellen gelten.

Aufgrund unserer vorläufigen Ergebnisse formulieren wir die Hypothese, dass unterschiedliche chronische Lebererkrankungen eine charakteristische Zusammensetzung von einwandernden Immunzellen aufweisen. Wir denken weiter, dass diese Immunzellen mit den ortsständigen Zellen interagieren, zu einer Zellaktivierung führen und so die Entstehung und das Fortschreiten von Leberfibrose fördern. Eine gezielte Änderung oder auch Depletion der beteiligten Zellen könnte somit bei chronischen Lebererkrankungen das Fortschreiten der Fibrose verhindern.

Unser Projekt gliedert sich in drei Hauptteile

  1. Detaillierte Charakterisierung der in die Leber eingewanderten Immunzellen mittels moderner Durchflusszytometrie

  2. Modulation und gezielte Elimination von einzelnen Zellarten in der Zellkultur und Untersuchung der Wirkung auf die Zell-Zell Interaktion

  3. Gezielte Veränderung der Zellzusammensetzung im Tiermodell der chronischen Leberfibrose.

Die dargestellen Untersuchungen liefern neue Einblicke in die Zusammensetzung und die Interaktion der Zellen im chronisch kranken Lebergewebe und ermöglichen hoffentlich neue, gezielte Therapien für diese schwerwiegenden Erkrankungen.

Direct link to Lay Summary Last update: 14.12.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
154691 Sensitization of Activated Stromal Fibroblasts for Apoptosis - Mechanisms and Therapeutic Potential in Cancer and Fibrosis 01.07.2015 Ambizione
154691 Sensitization of Activated Stromal Fibroblasts for Apoptosis - Mechanisms and Therapeutic Potential in Cancer and Fibrosis 01.07.2015 Ambizione

Abstract

OBJECTIVE of this project is to characterize the composition and function of immune cells and cell-cell interactions in chronic liver disease in detail and to examine the effects of targeted modulation or depletion of immune cells as innovative therapeutic strategy.Chronic liver disease is a major health issue with an estimated 30 million people affected and around 170000 deaths per year in Europe alone. One important entity with strongly increasing prevalence is non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Some autoimmune liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC), causing severe complications remain poorly understood. Chronic liver injury triggers an inflammatory reaction with infiltration of immune cells and activation of hepatic stromal cells. Progressive inflammatory damage results in fibrosis and eventually cirrhosis with complete destruction of the normal liver architecture. Already the healthy liver is constantly exposed to large amounts of immunogenic molecules from the gut via the portal venous blood. This makes the liver a unique immunological site with a specific spectrum of immune cells which have to be strictly regulated. Activated resident and infiltrating immune cells play a crucial role in perpetuating chronic liver injury and fibrosis progression as they induce activation of stromal and other immune cells. We have previously shown that an activated cell state results in increased sensitivity to apoptosis which can be therapeutically exploited by pro-apoptotic BH3-mimetics (1, 2). Still, the detailed composition and interactions of hepatic immune cells in healthy liver and chronic liver disease is not well understood. Our PRELIMINARY EXPERIMENTS employing high-dimensional single-cell analysis with mass cytometry (cytometry by time of flight - CyTOF) and immunofluorescence suggest that a dynamic immune cell infiltration into the liver contributes to the progression of chronic liver disease and that immune cell profiles are distinct depending on disease etiology. Changes in the relative abundance of immune cells may alter the regulation of immune response. In chronic liver disease, immune cells locate in direct proximity to stromal and parenchymal cells allowing for intense cell-cell interaction between these different cell types. They exhibit an increased sensitivity to apoptotic stimuli and could be selectively depleted with pro-apoptotic drugs.Based on our preliminary data we propose the central HYPOTHESIS that chronic liver injury such as biliary or lipid toxicity induces distinct immune cell profiles and inflammatory responses in the liver. Cell-cell interaction promotes inflammation, cell activation and progressive fibrotic organ damage. Modulation of cell interaction or selective cell depletion attenuates chronic liver injury and is a complementing therapeutic strategy.Consequently, this research project has the following SPECIFIC AIMS:1)To determine the detailed immune cell composition in chronic liver disease of cholestatic and steatotic origin in human liver and corresponding animal models and to compare immune cell profiles of these disease entities.2)To characterize and modulate cell-cell interactions and cell activation processes between the involved immune cell populations and between immune cells and stromal cells in vitro.3)To selectively modulate cell-cell-interaction, and deplete immune cell populations and stromal cells in animal models of PSC and NASH to evaluate the contribution of these cell types to disease progression and to explore these complementing therapeutic strategies in chronic liver disease and fibrosis.The experiments will provide new insights into the immune cell composition in chronic liver disease, elicit the mechanisms and role of cell-cell interaction and explore novel targeted immune treatment strategies against disease processes.
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