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Drosha and its RNA binding partners in neurogenesis

English title Drosha and its RNA binding partners in neurogenesis
Applicant Taylor Verdon
Number 182388
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Embryology, Developmental Biology
Start/End 01.01.2019 - 31.12.2022
Approved amount 800'000.00
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All Disciplines (5)

Discipline
Embryology, Developmental Biology
Cellular Biology, Cytology
Molecular Biology
Neurophysiology and Brain Research
Genetics

Keywords (7)

Subventricular zone; Hippocampus; Post-translational regulation; Drosha; Neural stem cells; Neurogenesis; RNA binding proteins

Lay Summary (German)

Lead
Neurale Stamzellen (NSZ) generieren das zentrale Nervensystem (ZNS) und neue Neuronen und Glia-Zellen in bestimmten Gehirnregionen erwachsener Säugetiere. Die Regulierung von NSZ Erhaltung und Differenzierung ist entscheidend, doch wie genau diese kontrolliert wird, ist noch nicht zur Gänze gelöst. Das Gleichgewicht zwischen NSZ Vermehrung und Differenzierung garantiert die Entstehung des Gehirns, eine lebenslange Neurogenese und verhindert die Entstehung von Tumoren. Ein detailliertes Verständnis der NSZ Biologie hat wichtige Implikationen um Gerin-Missbildungen, altersbedingte Störungen und neurologische Erkrankungen zu begreifen. Dieses Projekt untersucht die Mechanismen, welche Stammzellaktivität und -schicksal kontrollieren.
Lay summary

Das Gehirn wird durch die regulierte Herstellung von Neuronen und Glia-Zellen aus dem Pool der neuralen Stammzellen hervorgebracht. NSZ des sich entwickelnden und adulten Gehirns werden durch Signalwege und transkriptionelle Regulierung bestimmter Gen Gruppierungen kontrolliert. Des Weiteren ist die Eiweiss Zusammensetzung einer Zelle wichtig für deren Funktion. Daher ist die Kontrolle der Eiweissherstellung das Hauptziel der Genexpression. Zusätzlich zur Gen Transkription wird immer klarer, dass die Regulierung der Eiweiss Herstellung selbst auch reguliert ist. Dies kann erreicht werden, indem der selektive Abbau von Eiweiss kodierender messenger RNA reguliert wird oder deren Translation. Wir identifizierten kürzlich einen neuen Mechanismus, um Eiweiss Expression spezifischer Gene in NSZ während der Entwicklung und im erwachsenen Gerin zu kontrollieren. In diesem Projekt vertiefen wir unser Verständnis wie dieser neue Mechanismus der gezielten Degradierung spezifischer RNA reguliert wird damit die NSZ die Eiweiss Expression modulieren können, falls das Eiweiss in der Zelle gebraucht wird. Wir planen Experimente um die molekulare Maschinerie, die diesen Prozess kontrolliert, zu erforschen. Wir nehmen an, dass das Enzym Drosha , welches bekannt dafür ist, spezifische RNA abzubauen, an gewisse Partner Eiweisse bindet, welche dieses dann zu seinen Ziel-Transkripten dirigiert. Zusätzlich nehmen wir an, dass die Aktivität Droshas an seinen Ziel RNAs auch durch eine Abdeckung der Schnittstelle reguliert werden könnte. RNA bindende Eiweisse stehen in Verbindung mit vielen neurologischen und entwicklungs-neurologischen Krankheiten. Daher können unsere molekularen Experimente durch hochmoderne Eiweiss und Biochemische Versuche neue Ziele für therapeutische Intervention hervorbringen.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Ein tieferes Verständnis der regulatorischen Mechanismen, welche die NSZ Aktivität im sich entwickelnden und erwachsenen Gehirn kontrollieren. Dieses Differenzierungspotential könnte weitreichende Implikationen für die Therapie am Menschen und möglicherweise für Gehirn-Regeneration haben.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 16.01.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
185656 RAinRARE - Multilevel analyses of retinoic acid signaling to understand and treat a rare form of progressive motor impairment 01.05.2019 ERA-NET
162609 Regulation of adult neural stem cell activity and fate downstream of Notch2 and Drosha 01.10.2015 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Neural stem cells (NSCs) generate the central nervous system (CNS) and new neurons and glia in distinct brain regions of adult mammals. Regulation of NSC maintenance and differentiation is crucial but how they are controlled remain unclear. NSCs self-renew to maintain the progenitor pool, but also generate committed offspring in a regulated fashion. The balance between proliferation and differentiation guarantees brain formation, life-long neurogenesis, and prevents tumor formation. A detailed understanding of NSC biology has important implications for comprehending brain malformations, age-related disorders, and neurological diseases. The potential of NSCs for regeneration and rejuvenation of the brain emphasize the need to expand our basic knowledge of their biology. Over the last three decades, we have learnt a lot about the signaling pathways that can regulate NSC activity. Some of the signaling pathways and transcriptional networks controlling NSC fate are intimately linked, for example the Notch pathway and proneural transcription factors. However, it is becoming clear that post-transcriptional regulation of protein expression regulates NSC fate. My lab has focused on the role of signaling in NSC maintenance. By combining transgenic mice with analysis of NSC behavior during homeostasis, physical activity, degeneration, regeneration and aging in vivo and in vitro, we determined that NSCs are heterogeneous even within the same niche. Recently, we found that the adult ventricular-subventricular zone (V-SVZ) and subgranular zone (SGZ) of the hippocampal dentate gyrus (DG) contain quiescent, active and dormant NSCs and loss of active NSCs is a primary cause for age-related reductions in neurogenesis. We found that the RNAseIII Drosha, a component of the microRNA (miRNA) microprocessor (MP), synergizes with Notch and plays fundamental roles in NSC maintenance and differentiation through a novel miRNA-independent mechanism. Drosha directly targets stem-loop hairpin structures in the mRNA of the proneural transcription factor Neurog2 during embryonic development and NFIB in adult NSCs and regulates fate and differentiation. Thus, post-transcriptional regulation is a novel and critical process in NSC differentiation. As all cells ubiquitously express Drosha, we questioned how Drosha activity is controlled in order that its mRNA targets can evade processing once the protein is required. By cross-linked RNA immunoprecipitation (CLIP) of endogenous Drosha, we have identified additional mRNA targets in NSCs. Using RNA pull-down assays and double mass-spectroscopy (MS/MS), we identified the proteins associated with Drosha-targeted mRNAs in NSCs. We hypothesize that these proteins, together with Drosha, regulate RNA stability and translation, and are crucial for brain development and homeostatic neurogenesis. We have developed screening systems to quantify Drosha processing of target mRNAs and to assess the functions of the RNA binding proteins (RBPs) and Drosha partners in NSCs. RBPs are a major family in of proteins and are encode by at least 7.5% of the genes in the genome. Many have links to human neurological disease, including some that bind Drosha and its targets. However, the functions of many of these RBPs in controlling brain development and neurogenesis are not known. RNA-Seq analysis revealed differential expression of many RBPs during development and adult neurogenesis. Here we will address the functions of Drosha associated proteins and RBPs that interact with its target mRNAs in NSCs of the embryonic and adult CNS. The aim of this project is to address potential novel mechanisms and actors in post-transcriptional regulation of stem cell maintenance, differentiation and fate commitment using NSCs and neurogenesis as model systems.
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