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Selective Heavy Metal Detoxification by Short Peptides: A New Approach for Chelation Therapy

Applicant Shoshan Michal
Number 179818
Funding scheme Ambizione
Research institution Institut für Chemie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Inorganic Chemistry
Start/End 01.02.2019 - 31.01.2023
Approved amount 977'015.00
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Keywords (4)

Metal detoxification; Bioinorganic chemistry; Directed evolution; Peptides

Lay Summary (German)

Lead
Ziel dieses Projektes ist es neue Kandidaten für die selektive Schwermetallentgiftung zu entwickeln. Die potentiellen Wirkstoffe sind peptidbasierte Chelatoren, welche eine höhere Selektivität als bisherige Molekule dieser Klasse aufweisen. Dadurch liesen sich Nebenwirkungen reduzieren und die Behandlung von Metallvergiftungen verbessern.
Lay summary

Vergiftungen durch Metalle stellen derzeit eine große Herausforderung für die medizinische Chemie dar. Obwohl Chelat-Therapie die effizienteste Behandlung von Metallvergiftungen ist, weisen die fünf zugelassenen Chelatbildner erhebliche Nachteile auf. Als kleine Moleküle können diese Chelatoren nicht zwischen essentiellen und toxischen Metallionen unterscheiden. Infolgedessen sind die meisten dieser Verbindungen hochtoxisch, und nicht für die Behandlung von grossen Teilen der Bevölkerung, wie etwa schwangeren Frauen oder Kindern, zugelassen.

Peptide und kurze Proteine dienen als gängige Gerüste für die Entgiftung von Metallen in vielen Organismen. Da Peptide biokompatibel und flexibel sind, und eine Vielzahl an potenziell metalbindenden funktionellen Gruppen enthalten, kann die Entwicklung eines Peptids für diesen Zweck sehr vorteilhaft sein. Ziel dieses Projektes ist daher, nicht-toxische Peptide für die selektive medizinische Metallentgiftung zu entwickeln. Zu diesem Zweck werden verschiedene Methoden eingesetzt, darunter kombinatorisches Screening und rationales, bio-inspiriertes Design. Die aus diesen Ansätzen identifizierten Peptide werden umfangreichen Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien hinsichtlich relevanter Eigenschaften unterzogen, um die besten Liganden für die entsprechenden Zielmetalle zu bestimmen.

Da Blei (Pb) das giftigste und schädlichste Metall ist, werden wir unsere Untersuchungen mit diesem Element beginnen. Sobald die Methoden etabliert sind und wertvolle Ergebnisse für Pb gesammelt wurden, werden wir diese Techniken auch auf andere toxische Metalle anwenden. Letztendlich möchten wir optimierte Peptidchelatoren finden, welche die Affinität und Effizienz der Chelattherapie erhöhen, und durch ihre verbesserte Metallselektivität weniger toxisch sind. Diese Studien sollen somit zur Entwicklung einer neuen Generation von Verbindungen für die Chelattherapie beitragen.

Direct link to Lay Summary Last update: 12.12.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Kast Group / LOC / ETH Zurich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Bernhard Spingler / UZH Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Jason Holland / UZH Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
6th EFMC-YMCS Talk given at a conference Directed Evolution of Short Peptides for Selective Detoxification of Lead 05.09.2019 Athens, Greece Shoshan Michal;
Doktorandentag 2019 Talk given at a conference Metal - Peptide Interactions in the Service of Medicinal Chemistry 04.07.2019 Zurich, Switzerland Shoshan Michal;


Abstract

Affecting enormous populations worldwide, metal poisoning currently poses a major challenge for medicinal chemistry. Although chelation therapy is the most efficient way to handle metal toxicity, the five approved chelating agents suffer from many drawbacks. As relatively small molecules, these chelators cannot distinguish between essential and toxic metal ions, causing the deactivation of essential ions in the body. As a result, most of these compounds are highly toxic and many segments of the population, such as pregnant women and children, who are the most susceptible to metal poisoning, are prohibited from treatment with them. Peptides and short proteins serve as common scaffolds for metal detoxification in many organisms. As peptides are biocompatible, flexible and contain a variety of potential functionalities, developing a peptide for this purpose may be highly advantageous. The goal of this proposal is therefore to design non-toxic peptides for selective medicinal metal detoxification. Towards this goal, two approaches will be employed:(1) Taking advantage of the power of large numbers, we will use directed evolution for combinatorial screening to test more than 10^10 different peptides through a survival-selection system. Upon challenging bacteria that harbor the library plasmids with toxic metal ions, the gene sequences from surviving colonies will be decoded to identify peptides that not only complex with the toxic ions, but also do not independently harm the bacteria. As the goal is to achieve short peptidic candidates, several biological stabilization tactics will be examined, to prevent degradation in the cellular environment. (2) Inspired by the plant peptides phytochelatins, we will also evaluate the potential of rational design of cyclic peptides to act as chelating agents. Studying the effect of different sequences of the cyclic peptides will enable us to understand the important positions within the peptide and to discover lead compounds. The identified peptides from the two approaches will undergo extensive structure-activity relationship (SAR) studies towards relevant characteristics such as metal affinity, metal selectivity, bioavailability, cytotoxicity and metal detoxification ability, in order to eliminate irrelevant sequences and to determine the best ligands for the goal. As lead (Pb) is the most toxic and harmful metal, we will start our studies with it as a proof of concept. Once the methodologies are validated and valuable results are collected for Pb, we will also implement these techniques towards other toxic metals, such as mercury, arsenic and cadmium. Ultimately, we hope to identify optimized peptidic chelators that enhance the affinity and efficiency of chelation therapy while decreasing or muting toxicity as a result of improved metal selectivity. Thus, a new potential generation of compounds for chelation therapy will be established.
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