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The effect of CDNF in ALS and ER stress (CALSER)

English title The effect of CDNF in ALS and ER stress (CALSER)
Applicant Saxena Smita
Number 179595
Funding scheme ERA-NET
Research institution Universitätsklinik für Neurologie Inselspital Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.03.2018 - 28.02.2021
Approved amount 373'793.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Pathophysiology

Keywords (1)

Motor neuron disease, ER stress, neurotrophic fac

Lay Summary (French)

Lead
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle, caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones (MN) dans la moelle épinière, entraînant une atrophie et une paralysie musculaires et la mort dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic. Il n'y a pas de remède pour la SLA.
Lay summary
Précédemment des études ont montré que le stress du réticulum endoplasmique (RE) joue un rôle important dans la physiopathologie de la SLA de la même manière que dans quelques autres maladies neurodégénératives liées à l'âge. Puisque plusieurs facteurs neurotrophiques favorisent la survie des MNs et ils sont des candidats-médicaments prometteurs pour la SLA. Le facteur neurotrophique de la dopamine cérébrale (CDNF) est une nouvelle protéine qui non seulement règle le stress du RE mais aussi protège et restaure les neurones dopaminergiques dans les modèles de la maladie de Parkinson. Nous avons trouvé que CDNF peut favoriser la survie neuronale dans les modèles de maladie de Parkinson. CDNF est capable de réduire le stress RE et aussi de réduire le niveau de cytokines pro-inflammatoires. CDNF se propage mieux dans le tissu cérébral que des autres facteurs neurotrophiques et, remarquablement, agit uniquement sur les cellules blessées ou stressées.
CDNF est exprimée non seulement dans le cerveau mais aussi dans la moelle épinière et les tissus musculaires. Il est important de tester si CDNF favorisent la survie des MN et réduisent le stress RE dans des modèles génétiques de SLA. L'objectif de cette proposition est d'effectuer des expériences précliniques sur des souris et des rats SLA afin d'étendre nos résultats in vivo prometteurs avec ce nouveau facteur neurotrophique et finalement traduire les résultats pour le bénéfice des patients atteints de SLA. Nos données préliminaires montrent que le CDNF et son nouveau fragment pouvant traverser la (barrière hémato-encéphalique (BHE) sont actuellement les meilleurs candidats thérapeutiques pour la SLA.

 

 





 

 

 

 

Direct link to Lay Summary Last update: 28.04.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease, characterized by the selective degeneration of motoneurons (MNs), leading to muscle atrophy, paralysis and death within 3-5 years of diagnosis. There is no cure for ALS. Alteration in the buffering capacity of the proteostasis network and disturbances in the function of the endoplasmic reticulum (ER) is recognized as one of the triggering steps in the pathophysiology of ALS. Cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) is a novel ER stress regulating protein that protects and restores dopaminergic neurons in rodent models of Parkinson’s disease (PD). CDNF with its unique structure and mode of action is mainly ER localized, but can be secreted and function as a growth factor. CDNF reduces ER stress and diminishes the level of pro-inflammatory cytokines. Compared to other neurotrophic factors (NTFs), novel variant of CDNF (C-CDNF) can pass through the (blood-brain-barrier (BBB), spreading with high efficiency across the brain tissue and remarkably, acts only on injured or stressed cells. Similar, to other NTFs, CDNF and C-CDNF also block apoptosis. CDNF expression is not restricted to the brain but also found in both MNs and muscles. CDNF knockout mice show prominent motor deficits and in this context, it is essential to test whether CDNF and C-CDNF, promote the survival of MNs and reduce ER stress in preclinical rodent models of ALS expressing either mutant SOD1 or TDP-43. Importantly, we would like to examine how CDNF and C-CDNF regulate ER stress responses and identify the precise unfolded protein response (UPR) pathways affected, which eventually might alter survival and functionality of MNs derived from ALS animal models and MNs generated from ALS patient-derived iPS cells. The objective of this proposal is to perform preclinical experiments in order to extend our promising in vivo findings with novel NTFs CDNF and C-CDNF from SOD1 mice model of ALS to other model of ALS and eventually translate the results for the benefit of patients living with ALS. Our preliminary data reveal that CDNF and its novel fragment that are currently the best therapeutic candidates for ALS.
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