Project

Back to overview

Genetic causes and molecular mechanisms in severe intellectual disability

English title Genetic causes and molecular mechanisms in severe intellectual disability
Applicant Rauch Anita
Number 179547
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Medizinische Genetik Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Genetics
Start/End 01.05.2018 - 30.04.2022
Approved amount 800'000.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Paediatrics

Keywords (6)

Genome sequencing; Intellectual disability; Genotype-Phenotype correlation; human iPSC-derived neurons; epileptic encephalopathy; Gene identification

Lay Summary (German)

Lead
Wie man heute weiss ist geistige Behinderung häufig die Folge eines einzigen defekten Gens. Mehr als 1000 solcher Gene sind mittlerweile schon bekannt, jedoch bleibt die Ursache auch heute noch bei vielen Betroffenen ungeklärt. Dieses Projekt soll neue genetische Ursachen für geistige Behinderung finden und den Zusammenhang zwischen genetischer Abweichung und Krankheitsausprägung besser verstehen helfen.
Lay summary
Bei ungefähr einem von 200 Kindern liegt eine schwere geistige Behinderung vor, die häufig mit Begleiterkrankungen wie zum Beispiel einer Epilepsie verbunden ist. Durch die Fortschritte der letzten Jahre weiss man heute, dass entgegen früherer Annahmen der Grossteil dieser Erkrankungen genetisch verursacht sein dürfte. Obwohl mittlerweile mehr als 1000 Gene bekannt sind, die zu mehr oder weniger ausgeprägter geistiger Behinderung führen können, bleibt die Ursache derzeit bei mindestens der Hälfte der betroffenen Kinder noch ungeklärt. Ferner sind viele der krankheitsverursachenden Gene noch relativ wenig erforscht, so dass die genauen Mechanismen, die von der genetischen Abweichung zur Krankheit führen nur unzureichend verstanden sind.
Im Rahmen von vorgängigen Projekten wurden unter Anwendung von Hochdurchsatzsequenziermethoden mehrere neue Kandidatengene identifiziert, die insbesondere neue Ursachen für schwere geistige Behinderung mit schwerer Epilepsie ("Epileptische Encephalopathie") darstellen könnten. Diese sollen im Rahmen dieses Folge-Projektes nun genauer untersucht werden, um einen allfälligen Zusammenhang zu beweisen. Ferner sollen durch umfangreiche Genomanalysen weitere neue Ursachen für epileptische Encephalopathie aufgedeckt werden. Durch die genauere Analyse von gesicherten Krankheitsgenen mittels einer Vielzahl von molekular- und zellbiologischen Methoden soll der Zusammenhang zwischen genetischer Abweichung und klinischem Bild besser verstanden werden.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Das Projekt soll zum besseren Verständnis von genetischen Ursachen schwerer Entwicklungsstörungen beitragen und damit einerseits die diagnostische Ursachenklärung verbessern und andererseits die molekularen Grundlagen für die Erforschung besserer Behandlungsansätze legen.

Direct link to Lay Summary Last update: 29.04.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
135669 Identification of novel autosomal genes causing mental retardation 01.01.2012 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Severe intellectual disability (ID) affects about 0.5% of the population and is accompanied by significant comorbidity. It is largely of genetic origin with many individually rare genes accounting for less than 0.5% of patients each. Despite an enormous progress in diagnostic yield since the raise of whole exome sequencing during the last 5 years, more than half of patients remain currently without diagnosis, which hampers proper disease management and genetic counselling. Recent studies using whole genome sequencing evidenced a much higher diagnostic yield in known disease genes through improved variant detection in severe ID and indicated a relevant role of de novo variants in non-coding regulatory regions in related disorders such as autism and schizophrenia. In contrast to unspecific ID, patients with severe ID and intractable seizures, commonly referred to as epileptic encephalopathy (EE) have been studied less well and diagnostic yields in known disease genes have been relatively low. Through our previous exome sequencing studies in patients with unspecific severe ID as well as in EE, we identified 18 novel candidate genes. In order to further increase the understanding of the genetic and molecular mechanisms causing severe developmental disorders we aim to confirm at least two of our novel candidate genes by further in-depth genetic and functional studies. We also aim to study cellular, molecular and electrophysiological properties of patient iPSC-derived neurons harboring a variety of mutations to improve genotype-phenotype correlation and identify readouts to ease future functional and interventional studies. Finally, we hope to pave the way for increased knowledge of the underlying disease mechanisms to study novel therapeutic approaches in the future, eventually enabling better care for patients with severe neurodevelopmental disorders.
-