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Synaptic dysfunction in motoneuron disease

English title Synaptic dysfunction in motoneuron disease
Applicant Saxena Smita
Number 179436
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Universitätsklinik für Neurologie Inselspital Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.06.2018 - 31.05.2022
Approved amount 700'000.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Molecular Biology
Cellular Biology, Cytology

Keywords (7)

RNA sequencing; motoneuron; spinal cord; synapses; neurodegeneration; chemogenetics; amyotrophic lateral sclerosis

Lay Summary (French)

Lead
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle, caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones (MN) dans la moelle épinière, entraînant une atrophie et une paralysie musculaires et la mort dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic. Il n'y a pas de remède pour la SLA.
Lay summary

Une signature conservée des maladies neurodégénératives est la dégénérescence d'une population spécifique de neurones dans des régions définies du cerveau d'une manière dépendante de l'âge, principalement attribuée à des mécanismes cellulaires autonomes. En outre, la déficience comportementale observée dans les SLA est largement attribuée au dysfonctionnement d'un type neuronal qui est distinctement vulnérable à une mutation génique omniprésente. Dans la SLA, les MNs présentent initialement une hypoexcitabilité et perdent leur capacité à s’activer. Le dysfonctionnement des neurones cibles primaires par des mutations pathogènes peut entraîner des changements secondaires dans leurs partenaires synaptiques qui exacerber la maladie. Il existe une lacune dans le domaine quant à la nature précise de ces altérations synaptiques et si ces modifications régulent les mécanismes pathogéniques dégénératifs ou sont-elles des réponses compensatoires survenant au cours de la maladie. Dans ce projet, nous allons disséquer précisément comment le dysfonctionnement synaptique peut causer la dégénérescence des neurones dans la SLA. Sur la base des nouvelles molecules de signalisation identifiées, les médicaments thérapeutiques potentiels seront testés.

Direct link to Lay Summary Last update: 07.05.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Natural persons


Name Institute

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
150756 Identification and functional analysis of distinct stress and age related pathways in onset and progression of Spinocerebellar ataxia (SCA1) 01.06.2014 SNSF Professorships

Abstract

A conserved signature of Neurodegenerative diseases (NDs) is the degeneration of specific population of neurons in defined regions of the CNS in an age-dependent manner, mainly attributed to cell-autonomous mechanisms. Further, the behavioral impairment observed in NDs is largely attributed to the dysfunction of a neuronal type that is distinctly vulnerable to a ubiquitous gene mutation. An intriguing, but constant finding in patients and in murine models of motoneuron diseases is the early alteration in excitability properties of vulnerable motoneurons and concomitant changes in its neuronal circuitry. In Spinal muscular atrophy (SMA), motoneurons become hyperexcitable due to reduced proprioceptive synaptic drive1,2, while in Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), motoneurons show initially hyper- and later hypoexcitability, losing their ability to fire repetitively3,4. One scenario could be that dysfunction of primary target neurons by disease causing mutations may lead to secondary changes in their synaptic partners and exacerbate the disease. Alternatively, dysfunctional neuronal circuits, either local microcircuits or long-range projections might drive and propagate the pathology in the vulnerable target neurons. A gap in the field exists as to the precise nature of these alterations and whether these modifications are causal or are they compensatory responses occurring during disease progression. Moreover, unraveling the exact contribution of altered circuit functionality to the disease is hindered by the long and silent presymptomatic phase and the ubiquitous expression of the mutation, making it difficult to separate causal from compensatory mechanisms. Steadily emerging evidences suggest that modulating synaptic excitation and intrinsic activity of given neuronal populations could serve as novel therapeutic entry points to target the biochemical abnormalities in NDs, both in patients as well as in preclinical models.
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