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Innovative peptidic radiotracer for targeting structures of extra-cellular matrix in different diseases

English title Innovative peptidic radiotracer for targeting structures of extra-cellular matrix in different diseases
Applicant Behe Martin
Number 179342
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Paul Scherrer Institut
Institution of higher education Paul Scherrer Institute - PSI
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.09.2018 - 31.08.2022
Approved amount 574'128.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pharmacology, Pharmacy
Experimental Cancer Research

Keywords (5)

fibronectin; targeting strategy; Radiopeptides; extracellular matrix; collagen

Lay Summary (German)

Lead
In diesem Projekt sollen radioaktive Peptide entwickelt werden, welche spezifisch an Proteine wie Fibronectin oder Kollagen der Extra zellulären Matrix binden. Diese Proteine verändern sich in pathologischem Gewebe. Diese spezifischen Strukturen sollen adressiert werden und zu der Möglichkeit führen diese pathologischen Strukturen bildgebend darzustellen und Medikamente spezifisch in diese pathologischen Regionen zu liefern. Das Ziel ist die Diagnose und Therapie von Erkrankungen zu verbessern, aber auch die Rolle der Proteine der extrazellulären Matrix in der Bildung von Erkrankungen besser zu verstehen.
Lay summary

Die extra-zellulären Matrix (EZM) verbindet die Zellen im Gewebe über Proteinstrukturen (z.B. Kollagen oder Fibronectin) miteinander und gibt dem Gewebe die dreidimensionale Stabilität. Die Bedeutung der EZM wurde für die Entwicklung verschiedener Erkrankungen in den letzten Jahren stark unterschätzt. Mittlerweile ist klar, dass das EZM eine wichtige, wenn nicht sogar eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und der Erhaltung von vielen Erkrankungen spielt. Die Mechanismen dafür sind noch weitgehend unklar. In diesem Projekt planen wir, radioaktive markierte Peptide zu entwickeln, welche an die Proteinstrukturen Fibronectin und Kollagen der EZM binden. Es sollen Methoden entwickelt werden, welches es erlauben die Prozesse im EZM in vitro und in vivo mittels Bildgebung besser zu verstehen, die Entwicklung eine innovative neue Methode für ein Targeting von wirksamen Substanzen (inkl. Radioisotope) ins pathologisches Gewebe und schlussendlich die Diagnose (in vivo Pathologie) und Therapie von verschiedenen Krankheiten in der Klinik zu verbessern.

Wir haben ein erstes Peptide, welches spezifisch an entspanntes Fibronectin bindet, mit In-111 markiert und evaluiert (In-111-FnBPA). Entspanntes Fibronectin wird vor allem in pathologischem Gewebe wie Krebs oder Fibrosen ausgebildet.

Die langfristigen Ziele des Projektes sind die weitere Optimierung von In-111-FnBPA über die genaue präklinische Evaluation bis hin zur klinischen Anwendung, die Evaluation weiterer Fibronectin und Kollagen bindenden Peptide, die Durchführung von präklinischen Experiment um den Bindungsmechanismus der Peptide besser zu verstehen und mit dem pathologischen Gewebe korrelieren zu können, sowie das Potential der Substanzen für einen klinischen Einsatz besser abzuschätzen zu können.

Direct link to Lay Summary Last update: 24.04.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

The role of the extra-cellular matrix (ECM) in the development of diseases like cancer, fibrosis, arthritis and further diseases was underestimated for a long time. Today it is recognized that it plays an important if not a crucial role. However the complex processes are poorly understood. With this project we plan to develop radiolabel peptides for the targeting of specific protein structures like fibronectin or collagen of the ECM. The long term goals of this project is to prepare tools which allow to observe and understand processes in ECM in in vitro and in in vivo imaging studies, to establish an innovative approach with ECM structure targeting peptides for the delivery of drugs and signaling molecules (incl. radioisotopes) to pathologic locations and to improve clinical diagnosis with nuclear imaging of ECM related diseases (in vivo pathology). We have already gained experiences in developing a 111In-FnBPA a peptide binding to relaxed fibronectin which is mainly located in pathological tissues like cancer or fibrosis. This resulted in two PhD thesis, a patent and very recently in a paper accepted by Nature Communication.The long-term goals should be achieved with the project aims which foreseen to optimize 111In-FnBPA, the already available compound for targeting relaxed fn, in a way that a translation to a clinical application is possible and that preclinical therapeutic studies for the treatment of cancer and fibrosis are feasible, to define and evaluate further peptides for fibronectin targeting, to define and evaluate peptides for collagen targeting, to perform in vitro experiments to understand the binding mechanism of the peptides to proteins and to correlate it with pathological status of the tissue, to evaluate the radiopeptides in preclinical animal models and to define further potential peptides targeting other protein structure of the ECM.We propose peptides which bind to specific (pathological) domains or structures of fibronectin and collagen. The peptides will be synthesized, radiolabeled and tested for their serum stability. The binding availability and the binding mechanism to fibronectin and collagen will be examined in close collaboration with the group of Viola Vogel (Laboratory of Applied Mechanobiology). The preclinical in vivo experiments like biodistribution, SPECT and PET imaging will be performed in cancer and fibrosis mouse models (in close collaboration with Prof. Oliver Distler, Department of Rheumatology, University Hospital Zurich). We expect that we can define 2 additionally radiopeptides targeting fibronectin and 2 peptides for collagen targeting with good properties for imaging. They should further be optimized and characterized for the binding properties. The synthesis and experimental work should be performed by two PhD students. The first student should have chemical/biological interest for the synthesis of the peptides and the in vitro evaluation of the fibronectin related peptides. The second PhD student has to build up the collagen related assays in close cooperation with the Vogel laboratory and perform the studies in cancer and fibrosis animal models.The developed compound will allow new insight into the processes in the ECM in vitro and more important in vivo by imaging, have a high potential for the translation to a clinical application within few years and therefore have capability for a commercialization.
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