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Regulation of the atypical cell cycle of malaria parasites by cullin-based E3 ubiquitin ligases

English title Regulation of the atypical cell cycle of malaria parasites by cullin-based E3 ubiquitin ligases
Applicant Brochet Mathieu
Number 179321
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Dépt Microbiologie et Médecine Moléculaire Faculté de Médecine Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Experimental Microbiology
Start/End 01.04.2019 - 31.03.2022
Approved amount 429'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Experimental Microbiology
Molecular Biology

Keywords (4)

Ubiqutine ligase; Malaria; Cell cycle regulation; Molecular parasitology

Lay Summary (French)

Lead
Le paludisme causé par des parasites du genre Plasmodium représente un problème de santé publique majeur. Au cours de leur cycle de vie, ces parasites doivent se multiplier à plusieurs reprises pour coloniser l’homme ou le moustique responsable de leur transmission. Cependant les mécanismes moléculaires permettant la prolifération de ces parasites demeurent mal compris. Le projet apporte sa contribution à ce domaine de recherche.
Lay summary

Les parasites du paludisme sont des organismes relativement anciens d’un point de vue évolutif et diffèrent significativement des organismes modèles habituellement étudiés en laboratoire. Plusieurs indices laissent à penser que la manière dont se multiplient ces parasites est atypique.

Pour ce projet nous proposons d’étudier le rôle moléculaire d’une classe de protéines importantes pour contrôler la réplication cellulaire : les ligases d’ubiquitine. Le rôle de ces enzymes est bien étudié chez l’homme et consiste à modifier certaines protéines pour entraîner leur dégradation lorsque celles-ci ne sont plus nécessaires à la multiplication de la cellule.

Au cours d’une première phase, nous identifierons les éléments appartenant à cette classe de protéines chez les parasites du paludisme. Au cours d’une deuxième phase, nous étudierons comment ces protéines régulent la prolifération des parasites du paludisme. Nos recherches aideront à mieux comprendre comment ce pathogène majeur se multiplie de manière si efficace.

Le projet relève de la recherche fondamentale. Les stratégies de contrôle du paludisme et le développement de nouveaux médicaments doivent être basés sur une meilleure connaissance de la biologie atypique de ces parasites. Le caractère primitif de l’organisme étudié permettra également de mieux comprendre l’évolution des systèmes permettant de contrôler la prolifération d’une cellule.

Direct link to Lay Summary Last update: 30.08.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Malaria represents a major public health problem. In order to develop new chemotherapeutic strategies to overcome infections, it is necessary to understand fundamental processes relevant for parasite proliferation. Malaria parasites rely on multiple phases of proliferation to build large populations from a small number of founding members both in the human host and the mosquito vector. Current evidence indicates that canonical cell cycle check points underlying parasite replication differ greatly from model organisms. However, cell cycle regulation remains largely unexplored in malaria parasites. One of the mechanisms ensuring the fidelity of cell cycle progression is targeted ubiquitin-dependent regulation of key regulators. In higher eukaryotes, cullin-based E3 ubiquitin ligases (CBL) complexes have recently emerged as crucial components in this pathway because they specifically select relevant ubiquitination substrates important for cell cycle progression. Plasmodium parasites are divergent eukaryotes and CBLs from model organisms are either absent or highly divergent. In this project, we first propose to characterise the protein composition of CBLs that control parasite proliferation both in the mammalian host and during transmission to the mosquito. By combining reverse genetics and cellular phenotyping approaches, we will then determine which cell cycle transitions the identified CBLs regulate. We will then implement mass-spectrometry based approaches to identify molecular substrates of selected CBLs. Finally, we will further investigate the roles of these ubiquitylated substrates in the regulation of cell cycle progression. This project will generate fundamental knowledge on two topics that have been understudied in malaria research: ubiquitylation and cell cycle regulation. We expect that studying both aspects will allow us to get first insights into how ubiquitylation in malaria parasites coordinate cell cycle transitions in the absence of canonical cell cycle checkpoints. By studying cell cycle regulation in the mammalian host and during transmission to the mosquito, we will be able to identify mechanisms of regulation that are conserved across the malaria life cycle but also to highlight stage-specific mechanisms linked to the specific requirement of each stage.
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