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Deciphering the regulation of translational reprogramming during tumorigenesis

English title Deciphering the regulation of translational reprogramming during tumorigenesis
Applicant Sendöl Ataman
Number 176825
Funding scheme SNSF Professorships
Research institution Institute for Regenerative Medicine University of Zurich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.06.2018 - 31.05.2022
Approved amount 1'409'768.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Experimental Cancer Research
Molecular Biology

Keywords (7)

Mouse ; CRISPR/CAS9 in vivo screens; upstream open reading frames; Translational Regulation; Ribosome profiling; Stem Cell Signaling; Cancer

Lay Summary (German)

Lead
Das Projekt untersucht, wie Krebszellen die Proteinsynthese regulieren und wie dies das Krebswachstum beeinflusst. Diese Untersuchungen sollen dazu beitragen, neue Strategien in der Krebsbehandlung zu etablieren.
Lay summary

Proteine sind der Hauptbestandteil einer Zelle und kontrollieren massgeblich dessen Funktion. Proteine werden durch die Translation synthetisiert, welches ein Vorgang ist, in dem die mRNA in eine Aminosäuresequenz übersetzt wird. Die Translation bildet damit die letzte Stufe auf dem Weg der Expression eines Gens in ein Protein. Traditionell wurde angenommen, dass diese Umwandlung der mRNA in ein Protein nicht reguliert wird. Aktuelle Forschung in der Systembiologie hat jedoch klar gezeigt, dass die Translation ebenfalls reguliert wird und diese Regulation massgeblich dazu beiträgt, wieviele und welche Proteine unter welchen Umständen in einer Zelle gebildet werden. Zusätzlich gibt es vermehrt Hinweise, dass Tumorzellen die Translation zu ihren Gunsten deregulieren und dies zum Wachstum eines Tumors beiträgt. 

Das Projekt befasst sich mit einer systematischen Untersuchung wie die Translation in Tumorzellen umprogrammiert wird und wie dieses tumorspezifische Translationsprogramm zum Krebswachstum beiträgt. 

In einer ersten Phase wird das CRISPR/CAS9-System benutzt, um in einem gepoolten Screen die mehr als 1500 mRNA-bindenden Proteine im menschlichen Genom zu untersuchen. In einer zweiten Phase wird dann untersucht, wie diese neu identifizierten Proteine die Translation in Tumorzellen beeinflussen, welche Mechanismen dazu beitragen das Tumorwachstum zu stimulieren und wie dieses Wissen dazu benutzt werden kann, Tumorzellen gezielt anzugreifen. 

Unsere Untersuchungen werden dazu beitragen, die Translation in Tumorzellen besser zu verstehen um neue Strategien und möglichen Ansatzpunkten für die Krebsbehandlung zu etablieren.  

Direct link to Lay Summary Last update: 24.05.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

The control of translation is a key determinant of protein abundance, which in turn defines cellular states. Increasing evidence implicates that the impact of translational regulation may be even greater during the transition from homeostasis to malignancy. We recently unveiled an essential role for translational reprogramming involving upstream open reading frames in tumorigenesis and uncovered a novel switch from conventional eIF2 initiation factor-mediated to alternative eIF2A-dependent translation. However, how translational reprogramming is regulated and especially how it is orchestrated by the more than the 1500 RNA-binding proteins (RBPs) in the mammalian genome remains enigmatic. Here, I propose to systematically analyze the role of RBPs in eIF2A-dependent translational reprogramming in tumorigenesis. First, I will conduct an in vivo genome-wide CRISPR/CAS9-based screen in mice to elucidate the role of RBPs in stem cells and in tumor-initiating cells. Second, I will identify and document the role of upstream regulatory networks controlling eIF2A-dependent translational reprogramming during tumor initiation and progression. Third, I will decipher the unique extracellular signature of human tumor-initiating cells with the goal to exploit its potential for cancer therapy. Collectively, these approaches will provide comprehensive insight into the role of translational reprogramming in cancer, unravel new paradigms in the control of gene expression and expose novel strategies for cancer diagnostics and treatment.
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