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Roles of ketohexokinase signaling and fructose metabolism in pancreatic tumor growth

English title Roles of ketohexokinase signaling and fructose metabolism in pancreatic tumor growth
Applicant Stoffel Markus
Number 176317
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Molekulare Gesundheitswissenschaften Departement Biologie ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Experimental Cancer Research
Start/End 01.11.2017 - 31.10.2021
Approved amount 1'224'000.00
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Keywords (6)

mouse cancer models; genome engineering; pancreatic cancer; fructose metabolism; hypoxia; ketohexokinase

Lay Summary (German)

Lead
Fruktose und Glukose sind Hauptbestandteile von diätetischen Zuckern, die in der westlichen Welt zunehmend konsumiert werden. Neue Erkenntnisse zeigen, dass Sauerstoffmangel in der Tumor-Mikroumgebung entscheident dazu beiträgt ob Tumorzellen Glukose oder Fruktose verstoffwechseln. In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen untersucht, die dieser differentiellen Verstoffwechslung von Glukose und Fruktose zugrundeliegen und deren Einfluss auf die Tumorigenese von Bauchspeicheldrüsenkrebs erforscht.
Lay summary
Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts
Glukose wird direkt von verschiedenen Geweben als Energiequelle verwendet aber Fruktose nicht. Eine vorherrschende Ansicht ist, dass die gewebebeschränkte Verwendung von Fructose durch die Herstellung der Ketohexokinase (KHK)-C Isoform des zentralen fruktose-metabolisierenden Enzyms KHK bestimmt wird. Unser Labor hat ein neuartiges Fruktosestoffwechsel-Regulierungssystem entdeckt, dass durch Gewebe-Hypoxie aktiviert wird und das pathologische Gewebewachstum voranzutreibt. Aufbauend auf dieser Entdeckung, wird in diesem Projekt  untersucht, wie die Tumor-Hypoxie mit dem Fruktose-Stoffwechsel wechselwirkt um Krebswachstum zu fördern. Diese Untersuchungen werden am Bauchspeicheldrüsenkrebs durchgeführt, der in nährstoffarmen und hypoxischen Umgebungen gedeiht und dessen Entwicklung beschleunigt wird durch Veränderungen im Ganzkörper-Stoffwechsel. Das Hauptziel des Projekts ist die Entschlüsselung der Rolle von KHK-C und der Auswirkungen einer hohen Fruktose-Diät bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in Bezug auf Tumorwachstum und Regulation von Stoffwechselnetzwerken. Dieses interdisziplinäre Forschungsprojekt stützt sich auf modernste genomische und metabolomische Analysenmethoden in hochentwickelten, genetisch-veränderten Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs-Miniorganen und menschlichem Pankreas-Tumorgewebe.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Das Projekt ist an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und medizinischer Anwendung angesiedelt. Es wird neue Erkenntnisse liefern, wie Veränderungen des Fruktose-Stoffwechsels und Ernährungsüberlastung die Krebsentstehung beeinflussen und damit neue, rationale Grundlagen für die Behandlung von Krebs liefern.

Direct link to Lay Summary Last update: 26.10.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Publications

Publication
Peroxisome-Deficiency and HIF-2α Signaling Are Negative Regulators of Ketohexokinase Expression
KovacsWerner, Peroxisome-Deficiency and HIF-2α Signaling Are Negative Regulators of Ketohexokinase Expression, in Front. Cell Dev. Biol..

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
130505 A systematic and functional analysis of HIF-dependent splice regulator expression and pre-mRNA alternative splicing in pathologic stress-induced cardiac hypertrophy 01.01.2011 Sinergia
156316 VHL tumor suppressor mechanisms 01.11.2014 Project funding (Div. I-III)
130505 A systematic and functional analysis of HIF-dependent splice regulator expression and pre-mRNA alternative splicing in pathologic stress-induced cardiac hypertrophy 01.01.2011 Sinergia

Abstract

Metabolism is involved, directly or indirectly, in essentially every fundamental biological process ranging from cell growth and proliferation to cell survival and differentiation. Cross-talk between growth-promoting signaling networks and metabolic control systems ensure to balance the metabolic needs of both differentiated and proliferating tissues in mammals. A prevailing view posits that a key function of cancer genes and tumor microenvironmental stresses is to coordinately reprogram metabolic activities that improve cellular fitness to provide a selective advantage for cancer cells during tumorigenesis. Defining which specific metabolic activities are coordinately reprogrammed in a specific cell/tissue context through the collaborative actions of cancer pathways and other microenvironmental stressors to support anabolism, catabolism or redox heomeostasis, remains a formidable challenge. Recently, our laboratory has discovered signalling components and molecular underpinnings of a fructose metabolism regulatory system crucial for pathological growth. Central to this regulatory system is a hypoxia-dependent activation of the splicing factor SF3B1, whose product drives the splicing switch from the central fructose-metabolizing enzyme ketohexokinase (KHK) isoform A (KHK-A, low affinity for fructose) to isoform C (KHK-C, high affinity for fructose) thereby enacting fructose metabolism and anabolic growth in the context of cardiac hypertrophy. As hypoxia and HIF activation are signature features of many human cancers, we hypothesize that the newly identified HIF1a - KHK-C - fructose metabolism axis plays a key role in tumor development. In this grant we propose to test this hypothesis in the context of pancreatic ductal adenocarcinoma, a cancer that thrives in nutrient-poor and hypoxic environments.Specifically, we propose (i) to define the functions and mechanisms of KHK isoform signaling in pancreatic cancer cell systems in vitro and in vivo with respect to their roles in growth, metabolism, and transcription under normoxic and hypoxic conditions and (ii) to study the impact of fructose on metabolic activities, cell signaling and transcription programs during PDAC initiation and development. To achieve these goals, we will employ genetically-engineered mouse models of PDAC, study Khk isoform-specific functions in metabolism, transcription, cell signaling and tumor growth and employ orthotopic pancreatic cancer models and pancreatic tumor organoids as a model system to decipher KHK signaling in vitro and in vivo. A deeper understanding of the mechanism of action of KHK signaling and its impact on cell signalling, metabolic and transcription networks will provide novel insights into the processes of tumorigenesis and unveil the relevance of dietary fructose in this context. Elucidating molecular mechanisms underlying these microenvironment- and genotype-specific metabolic reprogramming activities may expose cancer-specific therapeutic vulnerabilities that provide rational foundations for preventing, detecting, and treating cancer.
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