Project

Back to overview

Deciphering the role of DC subsets in regulating the immune response to cancer therapies

English title Deciphering the role of DC subsets in regulating the immune response to cancer therapies
Applicant Schenk Mirjam
Number 176083
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pathologie Medizinische Fakultät Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2018 - 31.12.2021
Approved amount 566'109.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Experimental Cancer Research

Keywords (6)

Dendritic cells; Cytotoxic T cells; Antigen presentation; Cancer; Immunotherapy; Melanoma

Lay Summary (German)

Lead
In den letzten zehn Jahren haben Immuntherapien, also Behandlungen die das Immunsystem gegen Krebs aktivieren, bei Patienten zu einer signifikanten Verbesserung, jedoch nicht immer zu einer vollständigen Remission, verschiedener Tumorerkrankungen geführt. Die meisten dieser Immuntherapien zielen auf T-Zellen ab, die eine entscheidende Rolle bei der Erkennung und Tötung von Krebszellen spielen. In diesem Zusammenhang ist die Rolle von Dendritischen Zellen (DZ), die die T-Zell-Antwort initiieren und kontrollieren, bisher nicht gut beschrieben. Ziel dieser Studie ist es, die verschiedenen Arten von DZ im Tumor von menschlichen Patienten zu beschreiben und ihre Funktionen in einem murinen Hautkrebsmodell (Maus-Melanom-Modell) zu untersuchen.
Lay summary

Im Gegensatz zu T-Zellen ist die Rolle von DZ und anderen Immunzellpopulationen bei Tumorerkrankungen bisher nicht gut beschrieben. Das erste Ziel unseres Projektes ist es, die große Diversität von Immunzellen in menschlichen Melanom Patienten umfassend zu charakterisieren. Dies wird mit Hilfe von standardmäßigen immunhistologischen Färbeverfahren durchgeführt, die es ermöglichen, Immunzellen in Patiententumorproben nachzuweisen. Mit fortgeschrittenen Methoden werden weiterhin Studien durchgeführt, um die Genexpression verschiedener DC-Populationen in Patientenproben im Detail zu untersuchen. Die zweite und dritte Zielsetzung dieses Projektes ist es, mit Hilfe eines etablierten Maus-Melanom-Modells, die Auswirkungen verschiedener Anti-Tumor-Behandlungen auf die wichtigsten DC-Populationen bei Mäusen zu untersuchen. Um dies zu erforschen, werden Immunzellen aus Maus-Tumoren isoliert und die von ihnen exprimierten Proteine und Gene analysiert. Weiterhin werden wichtige DC Populationen experimentell entfernt um ihre Rolle in der Anti-Tumor-Immunantwort zu untersuchen. Mit Daten von Menschen und Mäusen könnten neue Ansatzpunkte und relevante Zellpopulationen entdeckt werden, die den Erfolg der derzeit verwendeten Krebs-Immuntherapien signifikant verbessern können.

Direct link to Lay Summary Last update: 03.10.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Background The incidence of cutaneous melanoma and the mortality rate of advanced melanoma patients continues to rise globally. Melanoma is highly resistant to cytotoxic chemotherapy and treatment options for metastatic disease are limited. Recent advances in cancer immunotherapy such as immune checkpoint inhibitors have shown clinical promise for the treatment of various cancers including metastatic melanoma. These immune modulating antibodies function by blocking key inhibitory molecular checkpoints (CTLA-4, PD-1, PD-L1) in order to induce anti-tumor T cell responses. However, immune checkpoint blockade fails to induce durable responses in a large proportion of cancer patients. Thus, in order to comprehensively assess the immune response to therapy, it is essential to delineate the contribution of various dendritic cells (DC) subsets. Due to their central role in antigen-presentation, co-stimulation and the secretion of key cytokines, DC can efficiently prime T cells. The specific phenotypes and functions of tumor-infiltrating DC (TIDC) are not well characterized. Furthermore, there is little consensus as to the roles of various DC populations in modulating the immune response to cancer therapies.Working hypothesisActivated and functional DC are required for the efficient induction of tumor-specific immune responses. In our previous work, we identified a novel IL-32-dependent pathway of human DC differentiation, which resulted in increased expression of DC maturation markers, co- stimulatory molecules and MHC class I compared to GM-CSF treatment (Schenk et al., Nature Medicine 18: 555-63 2012). Thus, we hypothesize that IL-32 may be a useful component of cancer treatment through its effects on DC leading to increased tumor-specific CTL activation. Therefore, the effects of intra-tumoral IL-32 treatment on TIDC will be compared to other single or combinatorial therapies (e.g. ?PD-L1 and IL-32) in B16 mouse melanoma. Systematic characterization of human TIDC in situ in conjunction with in vivo studies using mouse models should yield essential information about the phenotypes and functions of specific DC subsets in melanoma. These studies should also provide insight for the development of novel immunotherapies that include drugs targeted to DC in vivo.Specific aims 1)Investigate phenotypes and functions of human TIDC from human melanoma patients at various stages of disease and receiving different treatments (e.g. ?PD-L1).2)Investigate the effects of various anti-tumor treatments on TIDC phenotype and function in B16 melanoma.3) Dissect the roles of specific murine DC subsets in treatment-induced immune responses.SignificanceDC are crucial players in regulating anti-tumor T cell responses. The systematic characterization of human and mouse TIDC subsets in melanoma will be critical to unveil their phenotypes and functions, which may also determine their prognostic potential for disease outcomes. Together, these data should identify mechanisms to reprogram TIDC to induce protective anti-tumor immunity. The studies should further identify pathways that can be targeted to modulate DC function in vivo to improve the longevity and efficacy of tumor immunotherapy.
-