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Illuminating the capacity of optogenetically restored vision

English title Illuminating the capacity of optogenetically restored vision
Applicant Kleinlogel Sonja
Number 176065
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Physiologie Medizinische Fakultät Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.11.2017 - 31.10.2021
Approved amount 648'825.00
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All Disciplines (8)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Cellular Biology, Cytology
Molecular Biology
Ophthalmology
Biophysics
Physiology : other topics
Biomedical Engineering
Genetics

Keywords (15)

ophthalmology; promoter; vision restoration; melanopsin; gene therapy; Age-related macular degeneration; optogenetics; recombinant adeno-associated virus; retinal physiology; Retinitis pigmentosa; visual performance; photoreceptor degeneration; bipolar cell; G-protein coupled receptors; molecular engineering

Lay Summary (German)

Lead
Das Absterben der Fotorezeptoren, der lichtempfindlichen Zellen des Auges, sind die Hauptursache von Blindheit. Bis heute gibt es noch keine Therapie, die das verlorene Sehvermögen wiederherstellen kann. Das Projekt untersucht eine neue Therapieform, optogenetische Gentherapie, die Augenzellen wieder lichtsensitiv macht.
Lay summary

Elektronische Netzhautimplantate, die seit 2013 vermarktet werden, sind die einzige existierende Therapie für Erblindete, welche an Fotorezeptor-Degeneration leiden. Diese elektronischen Chips bringen jedoch nur über einen kleinen Sehausschnitt und sehr rudimentär das Sehvermögen zurück. Mit anderen Worten, der behandelte Patient kann zwar wieder ein Hindernis, zum Beispiel eine Mauer, als Schatten erkennen, ist aber nicht in der Lage eine Zeitung zu lesen oder ein Auto zu fahren. Auch der operative Eingriff zum Platzieren des Chips trägt Risiken weiterer Augenschädigung für den Patienten mit sich.

Aus diesen Gründen  wird in den letzten Jahren auf verschiedenen Gebieten der Biologie-, Medizin- & Ingenieurwissenschaften nach einer verbesserten Therapieform geforscht.

Die Optogenetik ist die wohl vielversprechendste Methodik, in der lichtaktivierbare Proteine genetisch in bestimmte Zielzellen der Netzhaut eingebracht werden, so dass diese Zellen danach lichtaktivierbar werden. Das Gen, welches für das optogenetische Protein kodiert, wird in einen nicht-pathogenen Virus verpackt und dem Patienten ambulant ins Auge eingespritzt, eine ungefährliche und gängige Injektionsmethode. Die Gentherapie ist eine zukunftsträchtige Methode, die in der Augenklinik erste positive Anwendungen verzeichnet.

Wir haben biotechnologisch ein optogenetisches Protein fürs Auge konstruiert, welches die überlebenden Zellen der Netzhaut in Lichtsensoren verwandelt, so dass die Funktion der verlorenen Fotorezeptoren weitgehend ersetzt werden kann. In diesem Projekt wird unser Ansatz für eine potentielle klinische Gentherapie optimiert und gleichzeitig getestet, wieviel Sehvermögen regeneriert werden kann, in anderen Worten, was ein potentieller Patient nach einer Therapie wieder sehen könnte.

Direct link to Lay Summary Last update: 02.10.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
152807 Next-generation optogenetics to cure blindness 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)
152807 Next-generation optogenetics to cure blindness 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Background: One in three hundred people worldwide suffer from complete or partial blindness as a result of photoreceptor degeneration. This includes patients with hereditary diseases such as retinitis pigmentosa (RP) and age related conditions such as dry age related macular degeneration. Since 2013, retinal electronic chips can be implanted that restorer rudimentary vision over a small area of the visual field. And recently, cell-based optogenetic therapies with the potential to recover retina-widehigh acuity contrast vision have been developed. Optogenetic therapies render blind retinas light-sensitive through exogenous expression of opsin proteins in the surviving inner retinal neurons. Optogenetic therapies for vision restoration target either the retinal ganglion cells (RGCs; the retinal output neurons) or the retinal ON-bipolar cells (OBCs; interneurons that relay the photoreceptor signal to the RGCs). Unlike RGC-targeted therapies, inner retinal processing remains intact when targeting the OBCs and consequently, OBC-targeted therapies possess an unparalleled potential to restore natural vision. Nevertheless, the quality of optogenetically restored vision has never been rigorously examined. One remaining barrier is the inability to target OBCs in the degenerated retina. Ultimate goal: This study will overcome existing hurdles and enable efficient clinical development. We plan to optimize cell-specific optogene targeting in the degenerated retina and we will define and compare the capacities of the top candidate optogenetic therapies to restore visual function at the cellular, retinal, cortical and behavioral levels.Methods: We will evaluate and compare optogenetically restored vision in two mouse models of photoreceptor degeneration and in human ex vivo retinal explants. In a first set of experiments, we will design a novel OBC-specific promoter that retains its activity in the degenerated retina. Subsequently, we will compare the quality of light responses recorded directly from OBCs carrying the most promising optogenetic tools: ChrimsonR, human rhodopsin and novel Opto-mGluR6 variants designed in my laboratory. Next, we will evaluate the quality of restored vision at ascending levels of visual processing (RGC network, visual cortex, behaviour) in two degenerated mouse retina. This multi-level functional evaluation will not only enable us to evaluate the potential of optogenetic therapies, but it will also unmask pathophysiological changes in visual processing that may occur during degeneration. In parallel we will interrogate optogenetically restored vision in the human ex vivo retina as a translational model. This will allow us to confirm the validity of the molecular tools (AAV, promoter, optogene) and to relate our mouse data to the human. The latter will not only help to estimate what a future patient may see, but it will add to our limited knowledge of human retinal processing.Significance: The proof that an OBC-targeted gene therapy is able to restore high quality vision is key to convince investors and clinicians to participate in clinical development. Equally important is the direct functional comparison of the top candidate optogenes in order to advance preclinical development as efficiently and rapidly as possible.
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