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The Smc5/6 complex as an antiviral restriction factor: how does it work and how does hepatitis B virus fight back?

English title The Smc5/6 complex as an antiviral restriction factor: how does it work and how does hepatitis B virus fight back?
Applicant Strubin Michel
Number 175781
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Dépt Microbiologie et Médecine Moléculaire Faculté de Médecine Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.10.2017 - 30.09.2021
Approved amount 782'477.00
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Keywords (6)

Viral transcription; Hepatitis B virus; Smc5/6 complex; E3 ubiquitin ligase; HBx; Episomal genome

Lay Summary (French)

Lead
Le virus de l'hépatite B (VHB) infecte les cellules du foie et est largement répandu dans le monde. On estime à plus de 250 millions le nombre de porteurs chroniques de ce virus. Du fait de son évolution potentielle vers la cirrhose et le cancer du foie, l'infection chronique par le VHB pose un problème majeur de santé publique. Un vaccin efficace existe, mais la vaccination est sans effet sur une infection existante. D’autre part, les médicaments actuellement disponibles sont d’une efficacité limitée et, en cas d'arrêt de traitement, l'infection reprend. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre ce virus est par conséquent une priorité. A cette fin, une meilleure compréhension du mode de fonctionnement de ce virus est indispensable.
Lay summary

Au cours de ces dernières années, notre travail s’est porté sur une petite protéine du VHB. Cette protéine, dénommée HBx, est connue depuis des décennies pour jouer un rôle déterminant au cours de l’infection virale, mais son mode de fonctionnement restait mystérieux. Nos études ont révélé qu’un rôle majeur de la protéine HBx est de bloquer un système de défense antiviral jusque-là insoupçonné. Lorsque le VHB infecte une cellule, son chromosome est rapidement transporté dans le noyau de cette dernière, où il demeure sous la forme d’une molécule circulaire indépendante des chromosomes cellulaires. Cette forme particulière du chromosome viral est rapidement détectée par une molécule de la cellule, qui vient s’y fixer et, ce faisant, empêche l’accès à l’information génétique virale nécessaire à la production de nouveaux virus. Par voie de conséquence, l’infection est avortée. C’est là que la protéine HBx intervient. Cette dernière a pour rôle de détruire la molécule antivirale de la cellule, permettant ainsi à l’infection de se poursuivre.

La compréhension de ce mécanisme ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques contre l’infection chronique par le VHB, centrée sur la protéine HBx. Nous collaborons avec un partenaire industriel dans cet esprit. L’objectif de nos études futures sera de comprendre les mécanismes par lesquels cette protéine antivirale nouvellement identifiée parvient à détecter et bloquer le chromosome viral, et de quelle façon HBx contrecarre cette activité. Nous étudierons aussi la possibilité que ce système de défense agisse contre d’autres virus pathogènes possédant, comme le VHB, un chromosome circulaire. C’est le cas du virus de l’herpès et du virus du papillome humain qui peut provoquer des cancers du col de l'utérus.

Direct link to Lay Summary Last update: 10.10.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Lucie Etienne/CIRI-International Center for Infectiology Research - Lyon France (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
EMBO Workshop - Organization of bacterial and eukaryotic genomes by SMC complexes Poster Structure-Function Analysis of the SMC5/6 Complex, a Host Restriction Factor Against Hepatitis B Virus 10.09.2019 Vienna, Austria Abdul Fabien;
7th Swiss Virology Meeting Talk given at a conference HBx Identifies a New Host Restriction Factor that Blocks Transcription from Episomal DNA Templates 30.01.2018 Fribourg, Switzerland Strubin Michel;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
149626 Role of hepatitis B virus X protein during viral infection and associated liver cancer 01.10.2013 Project funding (Div. I-III)
149626 Role of hepatitis B virus X protein during viral infection and associated liver cancer 01.10.2013 Project funding (Div. I-III)

Abstract

SUMMARYCells have evolved numerous strategies to sense and inactivate invading pathogens such as viruses. However, viruses fight back by encoding proteins that block the antiviral defence mechanisms to promote their replication. In this respect, and despite its very small and highly compact genome, the hepatitis B virus (HBV) is no exception.HBV remains a major health burden with more than 250 million chronically infected people worldwide who are at high risk of developing cirrhosis and liver cancer. Current therapies against chronic HBV have limited efficacy and rarely cure the infection. Therefore, the development of new antiviral strategies remains a major priority. HBV encodes a small regulatory protein, known as HBx, which is essential for virus infection and has been implicated in the development of liver cancer associated with chronic infection. The basis for HBx function has remained elusive for decades and has been the focus of our studies over the last several years. During the last grant period, we made a major advance in our understanding of HBx function. We found that in the absence of HBx, the cellular Smc5/6 complex specifically binds the HBV circular DNA genome to block transcription and, thus, infection. However, during normal infection the HBx protein targets this factor for destruction, thereby ensuring productive HBV gene expression. Our work has revealed an entirely unsuspected role for the Smc5/6 complex as an antiviral restriction factor against HBV and possibly other DNA viruses, and points to destruction of this factor as a key function of HBx. In the present proposal, we wish to explore the molecular mechanisms whereby the Smc5/6 complex detects and binds selectively to HBV and other episomal DNA genomes and how, once bound, it silences transcription. We also hope to better understand how HBx physically interacts with the Smc5/6 complex. These studies will not only contribute to unravel the mode of action of this newly discovered antiviral restriction factor, but may also provide valuable new insights into the essential function of the Smc5/6 complex in the cell, which remains elusive. Furthermore, we are collaborating with an industrial partner with the hope that the knowledge gained from these studies will offer an opportunity for the design of new therapies against chronic HBV infection.
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