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Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin

English title Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin
Applicant Altmann Karl-Heinz
Number 175744
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Pharmazeutische Wissenschaften ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.10.2017 - 31.03.2019
Approved amount 225'965.00
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Keywords (6)

Zampanolide; Natural product synthesis; Natural products; Pyridomycin; Cancer; Tuberculosis

Lay Summary (German)

Lead
Zampanolid ist ein Naturstoff mit einer komplexen molekularen Struktur, der ursprünglich aus einem marinen Schwamm isoliert wurde. Die Substanz bindet an einen der elementaren Proteinbausteine des Zellskeletts, was zu Störungen bei der Zellteilung und damit zur Unterdrückung des Wachstums von Krebszellen führt. Der gleiche Wirkmechanismus liegt auch der tumorhemmenden Wirkung einer Reihe wichtiger Krebsmedikamente zugrunde. Darüber hinaus werden solche Substanzen vermehrt auch auf ihr Potenzial bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen hin untersucht. Pyridomycin ist ein von terrestrischen Bakterien produzierter Naturstoff, der sich durch eine ausgeprägte Hemmwirkung auf das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis, dem Erreger der Tuberkulose, auszeichnet. Wie wir in einer Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Stewart Cole an der EPFL zeigen konnten, greift die Substanz am gleichen Zielprotein an wie das wichtige Tuberkulosemedikament Isoniazid.
Lay summary
Basierend auf einem bereits früher entwickelten Verfahren zur Synthese von Zampanolid haben wir in einem ebenfalls vom SNSF geförderten Vorgängerprojekt eine Reihe von strukturell abgewandelten Varianten dieses Naturstoffs hergestellt. Die Untersuchung der biologischen Aktivität dieser Analoga führte zu ersten weiterreichenden Erkenntnissen über den Zusammenhang zwischen Struktur und Wirkung. Das Wissen um diese Struktur-Wirkungs-Beziehungen soll im gegenwärtigen Projekt weiter vertieft werden. Ziel dieser Untersuchungen ist die Identifizierung neuer, potenzieller Wirkstoffkandidaten für die Krebsbehandlung.

Genau wie bei den geplanten Arbeiten zu Zampanolid geht es im zweiten Teilprojekt um die Synthese und biologische Profilierung verschiedener Strukturanaloga eines bioaktiven Naturstoffs, in diesem Fall des Pyridomycins. Auch hier handelt es sich um die Fortsetzung eines laufenden, schon in der Vergangenheit vom SNSF geförderten Projekts, das die umfassende Aufklärung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen des Pyridomycins beinhaltet. Dabei ist es das Ziel, Substanzen zu entwickeln, die ein gegenüber dem Pyridomycin verbessertes Eigenschaftsprofil aufweisen  und vielleicht neue Arzneimittelkandidaten zur Behandlung der Tuberkulose darstellen könnten
Direct link to Lay Summary Last update: 10.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Jürg Gertsch, Universität Bern Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Dr. Ruben Hartkoorn, Insitut Pasteur, Lille France (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Dr. J. Fernando Diaz, Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid, Spain Spain (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
126511 Natural Products as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Synthesis and SAR of Rhizoxin Analogs 01.01.2010 Project funding (Div. I-III)
107876 Synthesis and biological evaluation of novel, epothilone analogs and conjugates and prodrugs thereof 01.10.2005 Project funding (Div. I-III)
117594 Synthesis and Biological Evaluation of Novel Epothilone Analogs and Conjugates and Prodrugs thereof 01.10.2007 Project funding (Div. I-III)
149253 Natural Products as Lead Structures for Anticancer and Antibacterial Drug Discovery: SAR Evaluation of Zampanolide and Pyridomycin 01.04.2014 Project funding (Div. I-III)
143269 Natural Products as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Synthesis and SAR of Rhizoxin Analogs 01.01.2013 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Zampanolide (1) and pyridomycin (2) are macrocyclic natural products of marine and bacterial origin, respectively, with significant biological activity against proteins that are clinically validated drug targets in cancer and tuberculosis. Zampanolide (1) is a microtubule-stabilizing agent with potent in vitro antiproliferative activity against human cancer cells; pyridomycin (2) is a potent inhibitor of the growth of Mycobacterium tuberculosis and it targets the mycobacterial NADH-dependent enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (InhA; also known as FabI) which is also the target of the anti-tuberculosis drugs isoniazid and ethionamide. During SNF project 200021_149253 (funding period from April 1st, 2014 - March 31st, 2017) we have investigated some basic aspects of the chemistry and structure-activity relationships (SAR) of 1 and 2. While this work has provided important new insights, the SAR data available in both cases are still limited and our understanding of the structural parameters governing target interactions and pharmacological effects remains incomplete in both cases. The research proposed in this grant application represents an extension of the work performed during SNF project 200021_149253 and aims at the further elucidation of some key aspects of the zampanolide and pyridomycin SAR that could not be addressed during the previous funding period. For zampanolide (1) this will involve the synthesis and biological evaluation of analogs incorporating different types of replacements of the tetrahydropyran ring (such as a morpholino moiety or different aromatic heterocycles). The work on pyridomycin analogs will largely be based on analog Pyr-5 as the structural template, as this compound essentially retains all of the antimycobacterial activity of the natural product 2, but does not contain a synthetically challenging enol ester moiety. Questions to be addressed relate to the significance of the ester moieties in the macrocycle, the effects of structural changes in the C11 substituent or the C9 side chain and the impact of asymmetrically branched C2-substituents. All zampanolide analogs will be assessed for interactions with the tubulin/microtubule system and the inhibition of human cancer cell proliferation in vitro; pyridomycin analogs will be tested for InhA-inhibitory activity and the inhibition of mycobacterial growth. Overall, the studies proposed in this grant application will (1) further widen the scope of the synthetic chemistry around zampanolide- and pyridomycin-type structures and they will (2) expand our understanding of the structural parameters that govern the biological activity of these compounds. As such they could provide the basis for the development of new antitumor or antimycobacterial agents with improved pharmacological properties or technical feasibility over the natural products zampanolide (1) and pyridomycin (2).
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