Projekt

Zurück zur Übersicht

Systematic analysis of actionable oncogenic signatures to guide cancer targeted therapies

Titel Englisch Systematic analysis of actionable oncogenic signatures to guide cancer targeted therapies
Gesuchsteller/in Ciriello Giovanni
Nummer 169519
Förderungsinstrument Projektförderung (Abt. I-III)
Forschungseinrichtung Département de biologie computationnelle Faculté de biologie et de médecine Université de Lausanne
Hochschule Universität Lausanne - LA
Hauptdisziplin Genetik
Beginn/Ende 01.03.2017 - 29.02.2020
Bewilligter Betrag 490'670.00
Alle Daten anzeigen

Alle Disziplinen (2)

Disziplin
Genetik
Mathematik

Keywords (5)

selected functional events; oncogenic signatures; epigenetic alterations; cancer targeted combination therapies; therapeutically actionable signatures

Lay Summary (Italienisch)

Lead
Il cancro si presenta come una patologia estremamente eterogenea tra pazienti diversi, spesso anche quando si origina nello stesso organo o tessuto. Alla base di questa diversità vi sono molteplici alterazioni a geni e proteine caratteristiche a ciascun tumore. Queste alterazioni sono oggi identificabili attraverso l’analisi molecolare delle cellule cancerogene.Riconoscere quali alterazioni sono alla radice di ciascun tumore e comprendere come agiscano e cooperino è fondamentale al fine di prescrivere la terapia più adeguata a ciascun paziente, ovvero, una terapia personalizzata. Questo progetto propone di sviluppare ed utilizzare nuove metodologie per analizzare in modo sistematico dati provenienti da più di 10,000 tumori ed identificare quali combinazioni di alterazioni meglio rispondono a specifiche terapie.
Lay summary

Soggetto ed Obiettivi 

Negli ultimi 10-15 anni numerosi consorzi scientifici e gruppi di ricerca si sono dedicati all’analisi molecolare di migliaia di tumori. Questo ha permesso di comprendere quali modificazioni a geni e proteine presenti nelle cellule di ogni individuo sono in grado di generare la malattia. In questo progetto collezioneremo ed analizzeremo dati molecolari provenienti da più di 10000 pazienti e rappresentanti 33 tipi di tumore diverso.

 Inizialmente, affiancheremo l’analisi di modificazioni genetiche, che direttamente mutano la sequenza del DNA, ad un nuovo approccio per l’analisi di modificazioni epigenetiche, cioè che alterano l’attività del DNA senza cambiarne la sequenza. Quest’analisi servirà a definire l’insieme di eventi più rilevanti allo sviluppo del tumore e permetterà di classificare i tumori analizzati in gruppi caratterizzati da alterazioni simili.

 Successivamente, studieremo l’impatto di alterazioni genetiche ed epigenetiche sulla risposta alla terapia. Per fare questo ci avvarremo di dati provenienti da linee cellulari cancerogene usate in laboratorio e testate per farmaci differenti.

 Infine, useremo un nuovo approccio, da noi precedemente sviluppato, per associare classi di pazienti aventi specifiche combinazioni di alterazioni, a terapie predette essere efficaci su quelle combinazioni di eventi. Va sottolineato, che verrà data particolare importanza all’insieme di modificazioni presenti in ciascun paziente piuttosto che a ciascuna presa singolarmente.

 Impatto

Questo progetto aiuterà a definire l’impatto di specifiche combinazioni di alterazioni molecolari, piuttosto che singoli eventi, sulla risposta alla terapia. In particolare, saremo in grado di elucidare come queste cooperino e predire quali nuove modificazioni in combinazione con quelle già preesistenti potranno generare resistenza al trattamento e quindi la ricomparsa della malattia.

Direktlink auf Lay Summary Letzte Aktualisierung: 17.01.2017

Verantw. Gesuchsteller/in und weitere Gesuchstellende

Mitarbeitende

Abstract

Cancer displays great molecular diversity both between and within patients’ tumors. This heterogeneity results in inconsistent and unpredictable therapeutic response. Large genomic studies have allowed a comprehensive exploration of the genetic and epigenetic bases of cancer. However, the quantity and variety of modifications observed severely challenge the identification of the few events that are functional and ultimately can be targeted for therapy. Finally, cancer phenotypes are determined by more than one functional event acting in concert, and these genetic contexts determine prognosis and treatment response. The overall goal of this project is to identify functional and actionable sets of molecular alterations, here termed signatures, to design therapeutic protocols matching drug combinations with genetically defined tumor classes.The proposed research builds on computational biology and cancer genomics work from our group [1, 2, 3] and the largest collection of cancer genomes from The Cancer Genome Atlas (TCGA) including 11144 tumors from 33 cancer types. This dataset has been only recently finalized and as a group leader in the consortium, we are in a unique position to access this data and successfully pursue the proposed goals. The project’s aims are:AIM 1: From thousands of molecular alterations to selected functional events in cancer. Here, we will distill a set of selected functional events integrating genetic and epigenetic modifications. We will complement analyses of copy number changes and mutations with a novel approach to determine aberrant patterns of DNA methylation. Finally, we will integrate multiple types of events to identify signatures of alterations characteristic of tumor subclasses and reflecting distinct oncogenic mechanisms (oncogenic signatures). AIM 2: From oncogenic selected events to therapeutically actionable targets. Here, we will classify genetic and epigenetic events as therapeutically actionable and/or response-associated to selected drug compounds. We will integrate this classification into the context of signatures to map clinically relevant events with single or drug combinations in well characterized molecular contexts. This approach will ultimately generate hypotheses testable in the laboratory.AIM 3: From therapeutic targets to actionable signatures: a new paradigm to harness tumor interdependencies. Here, we will identify human tumor subclasses characterized by signatures of clinically relevant events. We will analyze these classes at different levels of granularity to account for functionally similar alterations and compounds. We will nominate actionable signatures predictive of drug response in specific genetic contexts and establish a framework for pre-clinical therapeutic studies. Results from this project will demonstrate the potential of combining systematic analyses based on actionable alterations across large tumor cohorts to design therapeutic protocols tailored to specific patient populations.
-